Este nuevo inhibidor de la polimerasa experimental muestra una actividad importante frente al genotipo 1 del VHC
Juanse Hernández - 27/04/2010
Según los resultados de un ensayo clínico de fase 1 presentado en el 45 Encuentro Anual de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado [EASL 2010], que se celebró hace dos semanas en Viena (Austria), el inhibidor de la polimerasa del virus de la hepatitis C (VHC) en investigación BI-207127, administrado durante 28 días junto con interferón pegilado y ribavirina en personas con VHC de genotipo 1 con y sin experiencia en tratamientos, mostró una notable actividad antiviral acompañada de un buen perfil de tolerabilidad.
La infección por el genotipo 1 del VHC se asocia con tasas de respuesta virológica sostenida (RVS) al tratamiento estándar con interferón pegilado y ribavirina [IFN-PEG y RBV], que oscilan entre un 42 y un 44% en personas monoinfectadas y entre un 14 y un 29% en las coinfectadas por VIH y VHC. Estas bajas tasas de RVS ponen de manifiesto la necesidad de nuevas opciones terapéuticas con mayor actividad antiviral para tratar a aquellas personas con genotipos del VHC que responden peor a la terapia estándar.
Entre las nuevas moléculas experimentales que están ofreciendo resultados prometedores en las fases tempranas de investigación, figura BI-207127, un inhibidor de la polimerasa del VHC no análogo de nucleósido que está siendo desarrollado por el laboratorio farmacéutico Boehringer Ingelheim. Este nuevo fármaco oral demostró en un ensayo de fase I anterior un efecto antiviral potente y un buen perfil de seguridad y tolerabilidad cuando se administró como monoterapia en dosis de 200 a 1.200mg tres veces al día en personas monoinfectadas por VHC con y sin experiencia en tratamientos contra este virus hepático.
En esta ocasión, se han presentado los resultados de un estudio que evaluó la potencia antiviral, la seguridad y la farmacocinética de BI-207127 en pacientes infectados por el genotipo 1 del VHC. Este ensayo, a doble ciego y de distribución aleatoria, contó con dos grupos de participantes monoinfectados (pacientes naive y pacientes no respondedores al tratamiento estándar contra el VHC) y probó tres dosis distintas del fármaco [400, 600 u 800mg] administradas tres veces al día durante 28 días en combinación con IFN-PEG y RBV. En el grupo de pacientes naive, hubo un cuarto brazo al que se administró un placebo tres veces al día junto con el tratamiento estándar. Al finalizar el período de 28 días de triple terapia, a todos los pacientes se les ofreció la posibilidad de continuar tomando IFN-PEG y RBV hasta la semana 48. Los investigadores realizaron un seguimiento de los pacientes durante un período de entre 10 y 14 días tras concluir el tratamiento con BI-207127.
Un total de 57 pacientes fueron incluidos en el estudio, de los cuales 27 no tenían experiencia en el tratamiento contra el VHC y 30, sí. La media de edad de los participantes fue de 48,9 ± 10,9 años y la mayoría de ellos fueron hombres (n= 47). La media de la carga viral del VHC antes de empezar el ensayo fue de 6,6 ± 0,4log10 UI/mL. Todos los pacientes tenían genotipo 1 del VHC, siendo el reparto de subtipos el siguiente: 31 participantes tenían el 1a; 25 personas, el 1b; y 1 paciente, el 1g.
De los 27 participantes del grupo naive, 19 recibieron el compuesto en investigación [400mg (n= 6), 600mg (n= 7) y 800mg (n =6)] y 8, el placebo. Entre los 30 pacientes incluidos en el grupo con experiencia en tratamientos, 10 tomaron la dosis de 400mg, 9 la de 600mg y 11, la de 800mg.
Todos los pacientes del grupo naive completaron las 4 semanas de triple terapia, mientras que 5 participantes del grupo de pretratados interrumpieron el tratamiento como consecuencia de los efectos secundarios (1 en el grupo de dosificación de 600mg y 4 en el de 800mg).
Los resultados reflejan que BI-207127 tuvo una potente actividad antiviral, sobre todo en los participantes del grupo naive, en todos los cuales se produjo un descenso de al menos ≥3log10 del ARN del VHC, sin que se advirtieran indicios de rebote viral. Ninguno de los 8 pacientes naive que recibieron placebo y IFN-PEG y RBV mostró una caída similar a la observada entre los pacientes a los que se administró el fármaco en investigación.
Después de las 4 semanas de tratamiento, de los 19 pacientes naive tratados con BI-207127 un total de 16 obtuvieron respuesta virológica rápida (<25 UI/mL), de los cuales 10 tuvieron carga viral del VHC indetectable (<10 UI/mL).
En el grupo de pacientes pretratados, de los 30 que recibieron BI-207127 junto con IFN-PEG y RBV, en 15 se produjo un descenso de al menos ≥3log10 del ARN del VHC desde el nivel basal, sin que se observaran indicios de rebote viral. En cuatro participantes se apreció un rebote de la carga viral del VHC durante las 4 semanas que duró la triple terapia.
Después de las 4 semanas de tratamiento con BI-207127 e IFN-PEG y RBV, de los 30 pacientes pretratados, seis obtuvieron respuesta virológica rápida (<25>
En cuanto a los subtipos del genotipo 1 del VHC, no se advirtieron diferencias en la respuesta virológica tras 4 semanas de tratamiento entre los subtipos 1a y 1b en los participantes del grupo naive que recibieron las dosis más elevadas de BI-207127. En cambio, los pacientes pretratados con subtipo 1b mostraron una respuesta más robusta que los que tenían el subtipo 1a.
Por lo que respecta a la seguridad y la tolerabilidad del fármaco, de los 57 participantes incluidos en el estudio, cinco pacientes del grupo de pretratados (4 de los que tomaron la dosis de 800mg y 1 que recibió la de 600mg) interrumpieron la medicación antes de tiempo como consecuencia de los efectos secundarios: un caso de exantema, uno de fotosensibilidad, dos de síntomas gastrointestinales y un caso de repunte asintomático de los niveles de la enzima ALT, que se produjo en un paciente con fibrosis F3 progresiva y que había tenido una complicación similar cuanto recibió anteriormente la terapia estándar contra la hepatitis C.
Entre los efectos secundarios graves relacionados con la toma del fármaco figura un exantema moderado progresivo que remitió tras la interrupción del fármaco. También se observaron tres efectos secundarios graves más que se asociaron a otras enfermedades subyacentes o se produjeron tras la interrupción de BI-207127. El resto de efectos secundarios fueron de intensidad leve-moderada y la mayoría de ellos fueron los habitualmente apreciados con la terapia con IFN-PEG y RBV.
Los efectos secundarios gastrointestinales parecieron ser más frecuentes y dependientes de la dosis en los grupos que recibieron BI-207127; no obstante, fueron de leves a moderados y pudieron ser manejados en la mayoría de casos. Los casos de exantema y fotosensibilidad fueron más comunes en los grupos que recibieron 600 y 800mg del fármaco experimental. La mayoría de los exantemas se resolvieron durante el período de triple terapia.
En sus conclusiones, los investigadores afirman que BI-207127 en combinación con interferón pegilado y ribavirina induce una respuesta antiviral potente y rápida. En comparación con los pacientes naive, los pretratados tuvieron una respuesta virológica menos pronunciada con BI-207127 junto con IFN-PEG y RBV. El inhibidor de la polimerasa del VHC se mostró seguro y bien tolerado, siendo la dosis de 600mg la que obtuvo mejores resultados en términos de eficacia y tolerabilidad.
Fuente: NATAP.
Referencia: Larrey D, Lohse A, de Ledinghen V. 4 week therapy with the non-nucleosidic polymerase inhibitor BI 207127 in combination with peginterferon alfa2A and ribavirin in treatment naïve and treatment experienced chronic HCV GT1 patients. 45th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL 2010). Vienna, Austria. April 14-18, 2010. Abstract 2007.
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