Glasgow 2010: Eficacia similar de rilpivirina y efavirenz en personas con VIH coinfectadas por hepatitis víricas

Francesc Martínez (gTt-VIH) - 24/11/2010

Rilpivirina (ó TMC278) es un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido [ITINN] en investigación que está siendo analizado en dos ensayos clínicos de fase III llamados ECHO y THRIVE. Tras los prometedores resultados presentados en la XVIII Conferencia Internacional del Sida, que tuvo lugar el pasado mes de julio en Viena, en que rilpivirina se mostró no inferior a efavirenz [Sustiva^®, también en Atripla^®], en el X Congreso Internacional sobre Terapia Farmacológica en la Infección por VIH, celebrado entre el 7 y el 11 de este mes en Glasgow (Escocia, Reino Unido), se presentó un subanálisis de los mismos dos estudios relativo a los resultados de eficacia y seguridad obtenidos por participantes coinfectados por el virus de la hepatitis B (VHB) y/o por el virus de la hepatitis C (VHC).

El objeto del presente análisis responde al hecho -apuntado por algunos estudios- de que las personas con VIH coinfectadas por VHB y/o VHC tienen un mayor riesgo de experimentar efectos adversos de tipo hepático al tomar ITINN.

Los principales criterios de inclusión en ambos ensayos fueron: tener una carga viral igual o superior a 5.000 copias/mL, sin mutaciones de resistencia a ITINN, y estar infectados por VIH sensible a los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (ITIN), utilizados en el estudio como terapia de base optimizada [TBO].

Los participantes fueron distribuidos aleatoriamente para recibir rilpivirina (25mg una vez al día) o efavirenz (600mg una vez al día), en ambos casos junto a tenofovir/emtricitabina (Truvada^®, también por separado como Viread^® y Emtriva^®, respectivamente), zidovudina/lamivudina (Combivir^®, también por separado como Retrovir^® y Epivir^®, de manera respectiva) o abacavir/lamivudina (Kivexa^®, también por separado como Ziagen^® y Epivir^®, respectivamente).

Los pacientes con una disfunción hepática significativa desde el punto de vista clínico o con unos niveles de las enzimas ALT y AST que excedieran 5 veces el límite superior de normalidad fueron excluidos del estudio, así como aquellas personas con hepatitis vírica aguda.

De los 1.335 participantes de los estudios en los que se evaluó la presencia de VHB y VHC al comienzo del análisis, el 7% de los integrantes del grupo con rilpivirina y el 8% de los del grupo que tomó efavirenz estaban coinfectados por VHC, VHB o por ambos virus. Durante los ensayos, ocho personas (5 del grupo con rilpivirina y 3 del grupo con efavirenz) se infectaron por alguno de los dos virus hepáticos.

En función de las características iniciales, la proporción de pacientes coinfectados en el grupo que tomaba rilpivirina con una carga viral ≥100.000 copias/mL (61%) fue superior a la observada en el grupo de coinfectados al que se administraba efavirenz (48%) y en los grupos de monoinfectados con rilpivirina (45%) o efavirenz (52%).

La proporción de personas que alcanzaron una carga viral indetectable fue inferior en el grupo de pacientes coinfectados (73% con rilpivirina y 79% con efavirenz) respecto a la hallada en el grupo de participantes monoinfectados [85% con rilpivirina y 83% con efavirenz].

Las tasas de fracaso virológico fueron aproximadamente de un 10% en los grupos con rilpivirina y de un 5% en aquéllos que tomaron efavirenz. El hecho de estar o no coinfectado por hepatitis víricas no afectó a estos porcentajes.

Los cambios en los recuentos de CD4 fueron mayores en los participantes monoinfectados que en los coinfectados. En personas coinfectadas, el cambio medio en los recuentos de CD4 fue inferior en las que tomaron rilpivirina (+137 células/mm³) que en las que recibieron efavirenz (+192 células/mm³). Sin embargo, en lo que se refiere al cambio en el recuento desde el punto de vista porcentual, los resultados fueron similares con ambos fármacos.

La incidencia global de efectos adversos de tipo hepático fue baja con ambos tratamientos (en el 6% de pacientes que recibieron rilpivirina y en el 7% de los que tomaron efavirenz). Sólo se produjeron un 2% de efectos secundarios posiblemente relacionados con los fármacos en ambos grupos de tratamiento.

En el caso de las personas coinfectadas, se apreció una mayor incidencia de efectos adversos hepáticos y de anormalidades en las pruebas de laboratorio, sobre todo incrementos en las transaminasas ALT y AST. Así, mientras que en pacientes monoinfectados el porcentaje de efectos adversos hepáticos fue del 4% con rilpivirina y del 5% con efavirenz, en las personas coinfectadas los porcentajes fueron del 28% y el 26% con rilpivirina y efavirenz, respectivamente.

En cuanto a las anomalías en las pruebas de laboratorio, tuvieron lugar en el 17% de pacientes coinfectados que tomaban rilpivirina, en el 12% de personas monoinfectadas a las que se administró efavirenz y en el 3% de los participantes monoinfectados, con independencia del tratamiento que recibieron.

Los investigadores concluyeron que rilpivirina y efavirenz fueron bien tolerados, sin diferencias a nivel hepático. Los efectos adversos en el hígado fueron más frecuentes en los pacientes coinfectados, pero sin diferencias entre las dos terapias evaluadas. Las respuestas virológicas fueron parecidas con ambos tratamientos, tanto en personas monoinfectadas como en coinfectadas -en las que los niveles de respuesta fueron inferiores-.

Fuente: NATAP / Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH.

Referencia: Nelson M, Amaya G, Clumeck N, Arns Da Cunha C, Jayaweera D, et al. Efficacy and safety of TMC278 in treatment-naïve, HIV-1-infected patients with HBV/HCV co-infection enrolled in the phase III ECHO and THRIVE trials. Tenth International Congress on Drug Therapy in HIV Infection. November 7-11, 2010. Glasgow. Poster P210.

Glasgow 2010: Maraviroc podría lograr incrementos en los niveles de células CD4+ y CD8+ superiores a otros antirretrovirales

Dicho efecto podría ser útil para personas con respuesta discordante

Francesc Martínez (gTt-VIH) - 15/11/2010

Un equipo internacional de investigadores ha llevado a cabo un estudio, presentado en el X Congreso Internacional sobre Terapia Farmacológica en la Infección por VIH, celebrado la semana pasada en Glasgow (Escocia, Reino Unido), en el que se han observado aumentos en los niveles de células CD4+ y CD8+ en aquellas personas infectadas por VIH con tropismo CCR5 que tomaban terapias basadas en maraviroc (Celsentri^®) superiores a los apreciados en las que seguían tratamientos sin dicho fármaco.

La presente investigación se basó en el análisis de los cambios a largo plazo en los niveles de células CD4+ y CD8+ en tres estudios que están siendo realizados con personas con VIH que tienen tropismo CCR5: MOTIVATE (que compara maraviroc una o dos veces al día con placebo, administrados ambos junto a una terapia de base optimizada [TBO], en personas con experiencia en tratamientos), MERIT (que compara maraviroc dos veces al día con efavirenz [Sustiva^®, también en Atripla^®], en los dos casos junto a zidovudina/lamivudina [AZT/3TC, Combivir^®, también disponibles por separado como Retrovir^® y Epivir^®, respectivamente] en personas sin experiencia en tratamientos) y el estudio 1078 (que compara maraviroc una vez al día con tenofovir/emtricitabina (TDF/FTC, Truvada^®, también en Atripla^® y disponibles por separado como Viread^® y Emtriva^®, de forma respectiva). De los ensayos MOTIVATE y MERIT se compararon los resultados a 96 semanas y del 1078 sólo se disponía de resultados a 24 semanas.

Al examinar los incrementos en los niveles de células CD4+, se advirtió que éstos fueron mayores en los grupos con maraviroc, diferencia que se mantuvo a lo largo de las 96 semanas estudiadas en el MERIT y el MOTIVATE y en las 24 del ensayo 1078. En la misma línea, los aumentos en los niveles de células CD8+ fueron mayores en los grupos que tomaron maraviroc en los tres ensayos durante todo el período analizado.

Al evaluar los resultados de los tres estudios a 24 semanas, los niveles de CD4+ se incrementaron una mediana de 100,5 células/mm³ en los grupos con maraviroc y una mediana de 84,5 células/mm³ en los grupos sin el fármaco. En el mismo período evaluado, los niveles de CD8+ aumentaron una mediana de 153 células/mm³ en los grupos con maraviroc y una mediana de 61 células/mm³ en los grupos sin el fármaco.

En la semana 96 de los estudios MERIT y MOTIVATE, los incrementos en los recuentos de CD4+ fueron de 129,5 y 100,3 células/mm³ en los grupos con o sin maraviroc, respectivamente. Los cambios en los recuentos de CD8+ fueron de +96 células/mm³ en los grupos con maraviroc y de -72 células/mm³ en los grupos sin el fármaco. En todos los estudios analizados, las diferencias en los recuentos de células CD4+ y CD8+ fueron independientes de los cambios en los niveles de carga viral.

Los autores del estudio concluyeron que los regímenes antirretrovirales basados en maraviroc alcanzaron –de forma continuada durante dos años– unos incrementos en los niveles de células CD4+ y CD8+ superiores a los observados con combinaciones sin este fármaco.

Estos resultados podrían respaldar el uso de maraviroc en personas con VIH con una respuesta discordante, es decir, capaces de lograr una carga viral indetectable pero con aumentos muy limitados en los niveles de células CD4+.

Fuente: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH.
Referencia: Lazzarin A, Sierra-Maderno JG, Battegay M, et al. Maraviroc increases CD4+ and CD8+ cells: long-term data from the maraviroc clinical development program. Tenth International Congress on Drug Therapy in HIV Infection. November 7-11, 2010. Glasgow. Abstract O422.

ICAAC 2010: Tener cargas virales elevadas y una mala adhesión aumentan la incidencia de fracaso virológico con rilpivirina

Una vez que éste tiene lugar, puede haberse desarrollado resistencia a etravirina

Frances Martínez (gTt-VIH) - 28/09/2010

Las personas que presentan una mala adhesión al tratamiento anti-VIH o que lo inician con una viremia elevada y que toman un régimen antirretroviral basado en rilpivirina (TMC278) tienen una probabilidad de experimentar fracaso virológico superior a la que tendrían con un régimen con efavirenz (Sustiva^®, también en Atripla®), según los resultados de un estudio presentado en la 50 Conferencia Interciencias sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia [ICAAC, en sus siglas en inglés] celebrada la semana pasada en Boston (EE UU).

Rilpivirina es un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido (ITINN) que está siendo investigado para tratar a personas con VIH sin experiencia en tratamientos. Además, también se está desarrollando la formulación en un único comprimido junto a tenofovir (Viread^®, también en Truvada^® y Atripla^®) y emtricitabina [Emtriva^®, también en Truvada^® y Atripla^®].

Otros estudios presentados durante la misma conferencia revelaron que rilpivirina es más tolerable que efavirenz, pero que existía una mayor probabilidad de experimentar fracaso virológico con el nuevo fármaco. En los estudios se consideró fracaso virológico no alcanzar una carga viral indetectable en dos pruebas consecutivas, tener un incremento de 0,5log10 respecto a la medición más baja de carga viral o presentar dos pruebas consecutivas con viremia detectable tras una supresión viral inicial.

Los autores del presente estudio examinaron datos provenientes de los estudios ECHO y THRIVE, que compararon rilpivirina con efavirenz en personas naive.

En el análisis de estos datos se halló que los participantes que tomaban rilpivirina eran más susceptibles de padecer fracaso virológico si tenían problemas de adhesión o si empezaban el tratamiento con cargas virales elevadas.

En personas con buena adhesión y cargas virales inferiores a 100.000 copias/mL, no se observaron diferencias en la probabilidad de experimentar fracaso virológico entre las que tomaron efavirenz y aquéllas que recibieron rilpivirina.

Sin embargo, en pacientes con buena adhesión pero cargas virales elevadas, la probabilidad de experimentar fracaso virológico en el grupo con rilpivirina triplicó a la del grupo con efavirenz; en personas con mala adhesión y una viremia inicial no elevada, la probabilidad de fracaso en el grupo que tomó rilpivirina duplicó a la del grupo con efavirenz, y en pacientes con mala adhesión y cargas virales elevadas, dicha probabilidad de fracaso virológico en el grupo con rilpivirina también triplicó a la del grupo con efavirenz.

Otro aspecto importante analizado por el estudio fue el desarrollo de resistencias. Entre las personas con fracaso virológico, el porcentaje de mutaciones de resistencia en el grupo con efavirenz fue superior al del grupo con rilpivirina.

Entre los pacientes que experimentaron fracaso virológico con efavirenz, la mutación más común fue la K103N, la cual no impide el uso posterior de etravirina (Intelence^®), el ITINN de segunda línea.

En cambio, en el caso de rilpivirina, la mutación más habitual fue la E138K. Además, el 23% de las personas con fracaso virológico después de ser tratadas con este antirretroviral tenían tres ó más mutaciones de resistencia. Ambos aspectos reducen la probabilidad de que el tratamiento con etravirina funcione tras el fracaso de rilpivirina. Por otra parte, las mutaciones de resistencia a los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (ITIN) fueron más frecuentes en el grupo con rilpivirina.

En conclusión, este estudio pone de manifiesto la necesidad de tener en cuenta la viremia inicial y los posibles problemas de adhesión con el objetivo de minimizar la probabilidad de fracaso virológico y desarrollo de mutaciones de resistencia en el tratamiento con rilpivirina. Se precisarán más estudios para verificar los hallazgos del presente y evaluar su impacto sobre la futura utilidad clínica de rilpivirina una vez sea aprobada.

Fuente: Aidsmeds.com.
Referencia: Rimsky L, Eron J, Clotet B, Vingerhoets J, Azijn H, et al. Characterization of the Resistance Profile of TMC278: 48-week Analysis of the Phase 3 Studies ECHO and THRIVE. 50th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC 2010). Boston, September 12-15, 2010. Abstract H-1810.

Desarrollo de mutaciones de resistencia a raltegravir y efavirenz en personas sin experiencia en tratamientos

El inhibidor de la integrasa podría presentar una barrera genética más elevada

Francesc Martínez - 17/06/2010

Un estudio presentado en el Taller Internacional sobre Resistencia a Fármacos contra el VIH y las Hepatitis, que se celebró la semana pasada en Dubrovnik [Croacia], ha evidenciado que el desarrollo de virus resistentes a raltegravir (Isentress^®) es más lento que en el caso del no análogo de nucleósido efavirenz (Sustiva^®; también en Atripla^®) cuando personas sin experiencia en tratamientos toman uno de los dos fármacos junto con tenofovir (Viread^®; también en Truvada^® o Atripla^®) y lamivudina [3TC, Epivir^®; también en Kivexa^®, Combivir^® ó Trizivir^®] ó emtricitabina (FTC, Emtriva^®; también en Truvada^® y Atripla^®).

El estudio analizó los resultados relativos al desarrollo de mutaciones de resistencia que conllevaron fracaso virológico en dos ensayos de distribución aleatoria que comparaban raltegravir con efavirenz: el ensayo de fase II llamado Protocol 004 y el de fase III conocido como STARTMRK.

En ambos ensayos, raltegravir mostró una eficacia similar a efavirenz. Un total de 441 personas naive recibieron raltegravir en dichos estudios, el 2% de las cuales experimentaron fracaso virológico con mutaciones de resistencia. En el caso de las personas a las que se administró efavirenz, el porcentaje de fracasos virológicos con mutaciones de resistencia fue del 3%.

En el Protocol 004, los participantes tomaban raltegravir o efavirenz junto a lamivudina y tenofovir; en el STARTMRK el diseño era parecido, pero con emtricitabina en vez de lamivudina.

El concepto de fracaso virológico también difirió entre ambos estudios. Así, en el Protocol 004 se consideró fracaso virológico la obtención, en dos análisis consecutivos, de una carga viral superior a 400 copias/mL tras una respuesta inicial con una viremia inferior a 40 copias/mL o un incremento superior a 1log₁₀ en la carga viral respecto al nivel nadir. En cambio, en el ensayo STARTMRK se consideró fracaso virológico la presencia de una carga viral por encima de 50 copias/mL al interrumpir prematuramente el tratamiento, en la semana 24 de estudio ó tras una respuesta inicial que conllevara una viremia inferior a 50 copias/mL.

En cinco de los 11 casos en los que efavirenz fracasó se observó la aparición de mutaciones de resistencia al fármaco de forma simultánea a las que se dieron en el caso de lamivudina o emtricitabina. En cuatro de las 6 personas restantes, el desarrollo de resistencia a efavirenz fue previo al de los otros fármacos.

En ocho de los 10 casos de fracaso virológico con raltegravir, las mutaciones de resistencia a lamivudina o emtricitabina tuvieron lugar con más rapidez que las que conferían resistencia a raltegravir. En los dos casos restantes, las mutaciones aparecieron de forma simultánea.

Una persona en la que se produjeron mutaciones de resistencia a emtricitabina en la semana 24 de estudio no las desarrolló en el caso de raltegravir durante las 96 semanas de seguimiento, a pesar de seguir bajo el mismo tratamiento. Un caso similar se dio en una persona que desarrolló mutaciones de resistencia a lamivudina durante las primeras 8 semanas; las asociadas a raltegravir aparecieron tras más de un año con el mismo régimen.

Después de la presentación, y en relación con este punto, el investigador suizo Huldrych Gunthard destacó que mantener a personas bajo un régimen que está fracasando durante tanto tiempo es una estrategia que la mayoría de médicos no permitirían.

Aunque los hallazgos sugieren que raltegravir podría presentar una mayor barrera genética que efavirenz, cabe destacar que, en el marco del este taller, se apreció que la mayoría de fracasos terapéuticos con raltegravir no podían asociarse con mutaciones de resistencia conocidas, lo que podría indicar la existencia de otras mutaciones de este tipo todavía por descubrir y sesgaría las conclusiones relativas a la barrera genética de raltegravir que podrían extraerse del presente estudio.

Fuente: NATAP.
Referencia: Miller M, Fransen S, Huang W, et al. Temporal order of resistance emergence for lamivudine/emtricitabine, efavirenz and raltegravir in treatment-naive patients. International HIV and Hepatitis Drug Resistance Workshop. June 8-12, 2010. Dubrovnik. Croatia. Abstract 3.