Hacia la cura del VIH

Un nuevo impulso en distintas áreas de investigación ilusiona a científicos y activistas

Xavier Franquet (gTt-VIH) - 23/12/2010

De un tiempo a esta parte, la palabra cura ha dejado de ser un tabú en el campo del VIH. Si bien la búsqueda de la erradicación nunca se abandonó realmente, en el último año ha cobrado un mayor protagonismo en foros y conferencias. Lo que antes se veía como inalcanzable, ahora un creciente número de científicos y activistas lo ven como probable.

La constatación de los límites de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), junto con la preocupación por el coste a largo plazo que representa mantener a millones de personas bajo este tipo de tratamiento durante décadas, están alimentando la voluntad de dar respuesta cuanto antes a interrogantes sobre la persistencia del VIH, a pesar de la TARGA. Cómo eliminar el virus de las células (reservorios) donde se mantiene latente o cómo penetrar en aquellos compartimentos del organismo (santuarios) para eliminar el virus que contienen son preguntas a las que, a partir de ahora, se quiere buscar respuesta de forma más decidida.

Por otro lado, y como ha ocurrido ya otras veces en medicina, la casualidad nos ha brindado una magnífica prueba de concepto de que la erradicación es posible mediante una modificación genética. El pasado 8 de diciembre, se publicaban en la edición digital de la revista Blood nuevos datos sobre el llamado ‘paciente de Berlín’, un hombre que llevaría más de tres años curado.

Se trata de un varón alemán de unos 40 años que tenía leucemia, además de infección por VIH, y que recibió un trasplante de médula ósea de un donante que mostraba resistencia natural a este virus, debido a una característica genética que consiste en la ausencia del correceptor CCR5 en las células. El VIH usa el CCR5 como punto de engarce para poder penetrar a través de la membrana del linfocito CD4 e infectarlo. Las personas con esta particularidad (hasta un 10% entre la población del norte de Europa) no desarrollan la enfermedad. El paciente en cuestión, tras recibir el trasplante y sustituir su sistema inmunitario por el del donante, experimentó una remisión total de la infección, hasta el punto de que desde entonces no se ha encontrado VIH en su organismo.

El caso fue presentado por primera vez en 2008 durante la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI), celebrada en Boston. En febrero de 2009, se publicó el caso de forma detallada en New England Journal of Medicine. Ahora, en el informe de seguimiento que se presenta en la revista Blood, el equipo de médicos responsable de este caso asegura que, después las pruebas extensivas que se han llevado a cabo, “es razonable concluir que, en este paciente, se ha conseguido curar la infección por VIH”.

Un grupo internacional de investigadores ha unido esfuerzos en lo que denominan ‘una comunidad científica sobre los reservorios del VIH y las estrategias de erradicación’, con el propósito de encontrar una cura en la próxima década. El anuncio oficial se llevó a cabo mediante un comunicado emitido el pasado 7 de diciembre, en el que Alain Lafeuillade, doctor francés especialista en enfermedades infecciosas y director del Taller Internacional sobre Persistencia del VIH, comunicó el lanzamiento de un grupo de trabajo multidisciplinario.

A pesar de que la TARGA es capaz de bloquear la replicación viral, el VIH persiste en los reservorios y la infección se reactiva cada vez que se interrumpe la terapia. El actual estándar consiste en la administración de fármacos de por vida, pero la enfermedad evoluciona lentamente en algunos compartimentos, como el cerebro, y un estado de inflamación persistente favorece el desarrollo de complicaciones cardiovasculares, envejecimiento prematuro, así como la emergencia de cánceres.

En consecuencia, según este grupo de científicos: “A pesar de los grandes avances terapéuticos que se han dado durante los últimos quince años, las expectativas de vida siguen siendo más bajas para las personas con VIH, incluso en los países que poseen una alta calidad asistencial. Por ello, es preciso que se desarrollen nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a suprimir la infección por VIH residual; como, por ejemplo, probar fármacos diseñados para ‘purgar’ el reservorio del VIH, ‘controlarlo’ o inducir un ‘sabotaje’ de la infección por VIH. El uso de terapia génica es otro enfoque prometedor, visto que la única persona del mundo que parece haberse curado de la infección por VIH -el paciente de Berlín- recibió un trasplante de médula ósea con células que carecían de la expresión de un correceptor del virus”.

El lanzamiento de este grupo -de acuerdo con el comunicado- responde a una necesidad expresada por varios científicos de distintas áreas (investigación básica, modelos animales, ciencia clínica, virología, farmacología e inmunología) que asistieron al último Taller Internacional sobre Persistencia del VIH, celebrado el año pasado, y vincula a científicos que trabajan en el mismo tema en Europa, Australia y América.

“Estoy bastante entusiasmado con el compromiso de todos aquellos que se han unido al grupo”, ha dicho Lafeuillade. “Creo que, en unos años, podemos marcar la diferencia”. Esta iniciativa ayudará a trasladar la investigación básica a la clínica más rápidamente, puesto que se irán definiendo las prioridades según su posibilidad de traslación a medio plazo en ensayos pilotos sobre la erradicación del VIH.

El Taller Internacional sobre Persistencia del VIH empezó en 2003 y hasta 2009 ha reunido, cada dos años, a unos 150 científicos implicados de manera activa en este campo. La próxima edición, que tendrá lugar en diciembre de 2011, se centrará en los resultados preliminares de este nuevo grupo de trabajo. Para obtener más información acerca de esta iniciativa, puede visitarse el sitio web (www.hiv-reservoir.net).

Aparte de los retos meramente científicos, uno de los principales obstáculos para el desarrollo de este tipo de investigaciones es la escasa financiación. En Filadelfia (EE UU), se ha creado una nueva coalición de activistas llamada AIDS Policy Project (Proyecto de Políticas sobre el Sida), cuyo objetivo principal es presionar a las autoridades de su país para que destinen más fondos a la investigación dirigida a la búsqueda de una cura del VIH. En su sitio en internet [www.aidspolicyproject.org] se puede colaborar de distintas maneras, como por ejemplo firmando una carta para pedir al director de los Institutos Nacionales de Salud de los EE UU (NIH, en sus siglas en inglés) que destine 240 millones de dólares al estudio de la cura del sida.

Más información sobre otras iniciativas centradas en la búsqueda de la cura del VIH, como la implicación de la premio Nobel de Medicina 2008, François Barré-Sinoussi, en: ‘La curación del VIH: Una nueva prioridad científica’.

Fuente: PRWEB / Aidsmap / Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH.
Referencias: Allers K, et al. Evidence for the cure of HIV infection by CCR5Δ32/ Δ32 stem cell transplantation. Blood, advance online publication December 8, 2010.

Hutter G, et al. Long-term control of HIV by CCR5 CCR5Δ32/ Δ32 stem-cell transplantation. N Engl J Med. 2009; 360: 692-698.

Nueva familia de antirretrovirales en investigación

Las nuevas moléculas afectan al ensamblaje y a la liberación del contenido de la cápside del VIH

Francesc Martínez (gTt-VIH) - 22/12/2010

A pesar de la sólida eficacia de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) disponible hoy en día, continúan apareciendo nuevas cepas de virus multirresitentes capaces de replicarse en el organismo de personas que toman combinaciones de fármacos de múltiples familias. Este hecho, unido a perfiles de toxicidad que impiden el uso de determinadas familias de medicamentos en algunas personas, pone de manifiesto cuán necesario es el desarrollo de nuevas familias de antirretrovirales.

En esta línea, investigadores del Reino Unido y EE UU han desarrollado una serie de compuestos -todavía en fase preclínica- con actividad sobre la cápside del VIH por medio de un novedoso mecanismo de acción.

Los nuevos compuestos han exhibido una potente actividad in vitro en cepas del VIH-1 y del VIH-2, inhibiendo las fases iniciales y las tardías de la replicación viral, y afectando tanto al ensamblaje -de forma diferente a la observada en otros fármacos en investigación que actúan en fases tardías de la replicación del VIH (bevirimat)- como a la liberación del contenido de la cápside del virus.

Respecto al desarrollo de resistencias, pudo apreciarse que cambios en aminoácidos del dominio N-terminal de la cápside confieren resistencia a esta nueva clase de compuestos, por lo que sería importante establecer si se trata de compuestos de barrera genética baja, lo que limitaría su utilidad. En los estudios preliminares de resistencia realizados, parece ser que sería necesaria más de una mutación en el dominio N-terminal para adquirir resistencia, lo que podría ser una buena noticia en relación con el perfil de resistencias de la nueva familia de fármacos.

El análisis del mecanismo de acción por medio del uso de estructuras cristalizadas tanto de la cápside del virus como de las nuevas moléculas en estudio sugiere una actividad de amplio espectro de estas, ya que actúan sobre estructuras que se han mantenido en las diferentes cepas del VIH a lo largo de su evolución. De hecho, en un análisis llevado a cabo con dos de los nuevos compuestos, se observó de qué modo mantenían su actividad en seis cepas diferentes, tanto con tropismo CCR5 como con tropismo CXCR4.

La nueva serie de compuestos se ha desarrollado a partir del descubrimiento de la actividad anti-VIH de PF-1385801, compuesto a partir del cual se generaron una serie de análogos con actividades antivirales cada vez mayores.

La nueva serie de compuestos puede acabar constituyendo una nueva familia de antirretrovirales, pero cabe recordar que, de momento, estamos hablando de fases preclínicas -in vitro, dado que ni siquiera se han realizado todavía pruebas con modelos animales- y el camino de un nuevo fármaco hasta su aprobación suele ser muy dificultoso. De todos modos, la nueva línea de investigación permitirá conocer nuevas posibles dianas terapéuticas, además de profundizar en los mecanismos de acción del VIH, lo que siempre debe considerarse una buena noticia.

Fuente: NATAP
Referencia: Blair WS, Pickford C, Irving SL, Brown DG, Anderson M, et al. 2010 HIV Capsid is a Tractable Target for Small Molecule Therapeutic Intervention. PLoS Pathog 6(12): e1001220. doi:10.1371/journal.ppat.1001220.

Descienden las tasas de sarcoma de Kaposi entre personas con VIH

El cáncer de piel asociado a sida se diagnostica, sin embargo, en pacientes con recuentos elevados de CD4

Juanse Hernández (gTt-VIH) - 21/12/2010

Según los resultados de un estudio publicado en la edición del 27 de noviembre de la revista AIDS, aunque las tasas de sarcoma de Kaposi continúan mostrando una tendencia descendente, este cáncer de piel asociado a sida está siendo diagnosticado, cada vez con más frecuencia, en personas con VIH con recuentos elevados de células-T CD4.

El sarcoma de Kaposi es un cáncer definitorio de sida. En el pasado, fue el cáncer más habitual entre los pacientes seropositivos, pero las tasas del mismo disminuyeron de forma drástica tras la introducción de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), que supuso un punto de inflexión en la incidencia de esta enfermedad. Este cáncer, que se manifiesta a través de lesiones de color púrpura en la piel y que puede ser mortal si se extiende a los pulmones u otros órganos, está provocado por el virus del herpes humano tipo 8 (VHH-8).

Con anterioridad, pequeños estudios habían evidenciado que el inicio de la terapia antirretroviral venía acompañado por un descenso de la enfermedad y una mejora en la respuesta de anticuerpos específicos frente a este virus. La investigación posterior pudo confirmar esos primeros hallazgos a través de ensayos que mostraban que las tasas de nuevos diagnósticos de sarcoma de Kaposi se habían reducido desde mediados de los años noventa.

No obstante, más recientemente, algunas investigaciones han comenzado a sugerir que la enfermedad, que solía producirse en pacientes con VIH con bajos recuentos de CD4, está siendo diagnosticada en la actualidad en pacientes con niveles de estos linfocitos mucho más altos.

Con el fin de arrojar algo más de luz sobre esta cuestión, un grupo de investigadores del Centro Médico Naval en San Diego (EE UU) estudió los historiales médicos de 5.067 personas con VIH inscritas en el Estudio Militar de EE UU sobre la Historia Natural del VIH entre 1985 y 2008. Los autores desglosaron los datos del estudio en cuatro periodos diferentes: de 1985 a 1990; de 1991 a 1995; de 1996 a 2001, y de 2002 a 2008. En el transcurso del estudio, un total de 247 personas fueron diagnosticadas de sarcoma de Kaposi.

Los resultados demuestran que las tasas de este cáncer asociado a sida se redujeron de forma espectacular desde 1985 a 2008. Por ejemplo, la tasa de diagnóstico para el periodo de 2002 a 2008 fue un 72% inferior a la observada para el periodo de 1985 a 1990. Además, los factores pronósticos más sólidos de desarrollar sarcoma de Kaposi fueron el tiempo transcurrido con un recuento de CD4 inferior a 350 células/mm³, y que, por cada descenso de 50 células CD4, aumentaba el riesgo de este cáncer de piel. Estos hallazgos confirman la precisión de los primeros estudios: el sarcoma de Kaposi tiende a desarrollarse en personas con recuentos bajos de células-T CD4 y que las tasas descendieron de forma significativa desde la llegada de la TARGA.

Sin embargo, los investigadores también advirtieron que la proporción de pacientes diagnosticados con recuentos de CD4 más elevados se había incrementado a lo largo del tiempo. Mientras que un 18% de los diagnósticos de sarcoma de Kaposi se dieron en personas con recuentos iguales o superiores a 350 células/mm³ entre 1985 y 1990 -una tasa que descendió durante el periodo de 1991 a 2001-, un 35% de todos los diagnósticos de este tipo de cáncer entre 2002 y 2008 se produjeron en pacientes con niveles altos de CD4.

Conviene aclarar que el estudio no afirma que la historia natural del sarcoma de Kaposi haya cambiado o que ahora exista una probabilidad mayor de que se dé en personas con recuentos elevados de CD4, sino que las tasas de este cáncer se han reducido de forma más espectacular en pacientes con recuentos bajos de estos linfocitos que en aquellos con niveles más elevados. Es decir, que el descenso de diagnósticos de sarcoma de Kaposi en personas con recuentos reducidos de CD4 ha traído consigo un aumento de las tasas de pacientes diagnosticados con recuentos más altos. Esto podría ser debido al hecho de que, en EE UU, hasta hace muy poco, la mayoría de personas con VIH no empezaban a tomar tratamiento antirretroviral hasta que su recuento de CD4 descendía en torno al umbral de las 350 células/mm³.

Pese a que el ensayo no examinó de forma explícita el papel de la terapia anti-VIH sobre las tasas de diagnósticos en personas con recuentos elevados de CD4, los autores del estudio sugieren que los pacientes con niveles altos de CD4 que estaban siguiendo tratamiento antirretroviral tenían un riesgo menor de sarcoma de Kaposi que aquellos con el mismo recuento pero que no estaban tomando TARGA. Esta hipótesis podría coincidir con los resultados de muchos otros estudios, que muestran que la medicación antirretroviral reduce de forma significativa el riesgo de sarcoma de Kaposi, y que cuando este se da en pacientes en tratamiento contra el VIH, su agresividad suele ser menor.

En sus conclusiones, los investigadores señalan que resulta crucial determinar si el uso del tratamiento antirretroviral en personas con recuentos elevados de CD4 reduciría el impacto del sarcoma de Kaposi, hipótesis que podrá verificarse en futuros estudios que evalúen el inicio temprano de la TARGA en pacientes con VIH.

Fuente: Aidsmeds.
Referencia: Crum-Cianflone NF, Hullsiek KH, Ganesan A, et al. Is Kaposi's sarcoma occurring at higher CD4 cell counts over the course of the HIV epidemic? AIDS: 27 November 2010 - Volume 24 - Issue 18 - p 2881–2883. doi: 10.1097/QAD.0b013e32833f9fb8.

Las sesiones de meditación podrían ser beneficiosas para mantener los niveles de CD4

Estas podrían tener especial utilidad para las personas con VIH y estrés

Francesc Martínez (gTt-VIH) - 20/12/2010

La meditación de atención plena es una técnica procedente del Budismo que ha mostrado cierta capacidad para reducir el estrés en determinados grupos de personas. Sus efectos sobre dicho desorden psicológico asociado a la infección por VIH, sin embargo, no habían sido evaluados de forma específica.

Por ello, un equipo de investigadores de la Universidad de California en Los Ángeles (EE UU) comparó el efecto de un programa basado en la meditación de atención plena para la reducción del estrés [MBSR, en sus siglas en inglés], de 8 semanas de duración, con el de un seminario acerca de educación para disminuir el estrés realizado en una única sesión [grupo control] sobre los niveles de CD4 en personas con VIH bajo los efectos de esta afección psicológica.

El ensayo fue de tipo simple ciego y de distribución aleatoria y se efectuó entre noviembre de 2005 y diciembre de 2007. Participaron en el mismo un total de 48 personas con VIH -con la diversidad característica de la comunidad seropositiva-, que fueron incluidas en uno de los dos grupos del estudio.

El objetivo principal del ensayo fue evaluar el efecto de las terapias sobre los niveles séricos de células CD4. Así, mientras que las personas del grupo control mostraron una disminución de los niveles de CD4, aquellas del grupo de MBSR tuvieron unos niveles de estos linfocitos similares antes y después de la intervención.

El efecto positivo de la meditación de atención plena fue independiente del uso de los antirretrovirales. Un análisis adicional indicó que la adhesión al MBSR -medida a partir de la presencia en las sesiones de los voluntarios- influyó en los efectos del programa sobre los niveles de CD4.

Los autores del estudio concluyeron que estos hallazgos proporcionan un apoyo a la posible indicación de la meditación de atención plena para mantener los niveles de CD4 en personas con VIH. Con todo, el estudio cuenta con algunas limitaciones, como la pequeña muestra evaluada o la no medición del efecto del MBSR sobre otros parámetros asociados a la infección por VIH tales como la carga viral. La ausencia de un seguimiento a largo plazo haría interesante su implantación en estudios posteriores, lo que permitiría observar la persistencia y/o reversibilidad de los efectos del programa de meditación, poniéndose de relieve su verdadero impacto.

De manera más general, el presente estudio pone de manifiesto un aspecto hallado en muchas dolencias diferentes a la infección por VIH: el efecto del estado psicológico de una persona sobre la progresión de la enfermedad.

Fuente: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos de VIH.

Referencia: Creswell JD, Myers HF, Cole SW, Irwin MR. Mindfulness meditation training effects on CD4+ T lymphocytes in HIV-1 infected adults: a small randomized controlled trial.Brain Behav Immun. 2009 Feb; 23(2): 184-188. Epub 2008 Jul 19.

Presencia de VIH en el tracto genital de mujeres con carga viral plasmática indetectable

Se observaron viremias muy elevadas en dicho compartimento en algunas participantes

Francesc Martínez (gTt-VIH) - 16/12/2010

Según un estudio publicado en la edición del 23 de octubre de la revista AIDS, un número importante de mujeres con VIH que siguen una terapia antirretroviral (TARV) eficaz podrían tener niveles detectables del virus en el tracto genital. Este hallazgo pone de manifiesto que, aunque el tratamiento puede reducir de manera notable la transmisión sexual del virus, sigue existiendo cierto riesgo.

Un equipo de investigadores de EE UU realizó un ensayo para evaluar la presencia de VIH en el tracto genital de mujeres que recibían TARV y que mostraban supresión virológica en plasma.

El estudio contó con la participación de 59 mujeres. Las voluntarias vivían con VIH y tenían una carga viral en plasma inferior a 75 copias/mL durante, como mínimo, los 6 meses previos al inicio del ensayo. Los autores midieron los niveles de ARN del VIH en muestras plasmáticas y del tracto genital de las participantes cada 4 semanas en el transcurso de un año.

Se clasificó a las voluntarias según la frecuencia con que presentaban una carga viral superior a 3.300 copias/mL en tres compartimentos: ectocérvix, endocérvix y vagina.

Se consideró que presentaron “secreción persistente” las participantes con, al menos, dos mediciones de carga viral detectables en el tracto genital e indetectables en plasma; "secreción intermitente" aquellas con una medición detectable en el tracto genital –e indetectable en plasma– entre dos mediciones indetectables en dicho compartimento; y “sin secreción” aquellas participantes en las que nunca se apreció carga viral detectable en el tracto genital y con carga viral indetectable en plasma.

Al comienzo del estudio, el 95% de las mujeres tenía carga viral plasmática indetectable y el 98%, carga viral genital indetectable.

Treinta y dos voluntarias (54%) presentaron carga viral detectable en el tracto genital como mínimo en un análisis. Por otra parte, 22 participantes (37%) mostraron carga viral detectable en el tracto genital e indetectable en plasma en la misma visita.

En el estudio, el 7% de las participantes mostraron secreción persistente, el 31%, secreción intermitente y el 46%, no tuvieron secreción viral.

Entre las mujeres que no habían sido sometidas a histerectomías, se observó la presencia de VIH en algún compartimento del tracto genital en el 13% de las visitas de estudio y en el 9% de las visitas en que la carga viral en plasma era indetectable. En cambio, en aquellas voluntarias sometidas a histerectomía -el 19% de las participantes- el porcentaje de viremia genital fue inferior.

La carga viral en el tracto genital alcanzó niveles elevados en algunas mujeres, de hasta 456.000 copias/mL en la zona ectocervical, 648.000 copias/mL en la zona endocervical y 480.000 copias/mL en la vagina.

Sobre la base de estos hallazgos, los autores del estudio concluyeron que las mujeres con carga viral indetectable en plasma, aunque pueden mostrar una reducción en la capacidad de transmitir el virus a través de relaciones sexuales, siguen teniendo la probabilidad de transmisión a través de esta vía.

Fuente: HIVandHepatitis.
Referencia: Cu-Uvin S, DeLong AK, Venkatesh KK, et al. Genital tract HIV-1 RNA shedding among women with below detectable plasma viral load. AIDS 24. 2010 Oct 23; (16): 2.489-2.497.

¿El uso de etravirina reduce la incidencia de efectos adversos sobre el sistema nervioso central asociados a efavirenz?

Dos estudios publicados en AIDS ofrecen resultados contradictorios

Francesc Martínez (gTt-VIH) - 15/12/2010

El cambio de efavirenz (Sustiva^®, también en Atripla^®) por etravirina (Intelence^®) ha sido evaluado por dos estudios publicados en la edición online de AIDS, que, curiosamente, han arrojado resultados contradictorios respecto a las esperadas mejoras en la incidencia de acontecimientos adversos sobre el sistema nervioso central (SNC) que etravirina debería proporcionar.

El primero de los estudios, de distribución aleatoria y a doble ciego, contó con la participación de 38 hombres con carga viral indetectable pero que padecían efectos adversos a nivel del SNC tras más de 12 semanas de tratamiento con efavirenz. Los participantes fueron repartidos en dos grupos: el grupo de cambio retardado, cuyos integrantes recibieron efavirenz, placebo y dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (ITIN), y el grupo de cambio inmediato, en el que los voluntarios tomaron etravirina, placebo y dos ITIN. Al cabo de 12 semanas, todos los participantes pasaron a recibir dos análogos de nucleósido y etravirina, siendo esta parte del estudio abierta.

El recuento mediano de CD4 fue de 444 y de 498 células/mm³ en los grupos de cambio inmediato o retardado, respectivamente. Los acontecimientos adversos sobre el SNC eran similares entre ambos grupos al inicio del ensayo. Un total de 19 voluntarios del grupo de cambio inmediato y 13 del grupo de cambio retardado completaron el estudio.

En el grupo de cambio inmediato, el 90% de los pacientes presentaba efectos adversos sobre el SNC de grados 2 a 4 al comienzo del estudio, porcentaje que se redujo hasta el 60% a la semana 12 (p= 0,041). En el grupo de cambio retardado, sin embargo, los porcentajes fueron del 88,9% y del 81,3% al inicio del ensayo y a la semana 12, respectivamente (diferencia no significativa).

Al evaluar los acontecimientos adversos que afectaron al SNC tras 12 semanas de tratamiento -considerando a los participantes de ambos brazos-, las mejoras fueron significativas respecto a los efectos secundarios en general (p= 0,009), al insomnio (p= 0,016), a los sueños anómalos (p= 0,001) y al nerviosismo (p= 0,046). Todos los pacientes de ambos grupos mantuvieron una carga viral indetectable y la mediana de los niveles de CD4 tras las 24 semanas de estudio fueron de 593 y de 607 células/mm³ en los grupos con cambio inmediato o retardado, de manera respectiva.

En el segundo de los estudios, se incluyó a 58 personas que llevaban un mínimo de 3 meses tomando efavirenz sin experimentar acontecimientos adversos -la mediana de tiempo que hacia que los participantes tomaban efavirenz era de 3,9 años-, con un recuento mediano de CD4 de 589 células/mm³ y carga viral indetectable.

En el ensayo, los voluntarios fueron distribuidos aleatoriamente para recibir etravirina o efavirenz durante 6 semanas, después de las cuales se intercambiaron los tratamientos y fueron seguidos durante 6 semanas más -en ambos grupos, además de etravirina o efavirenz, los participantes tomaban dos ITIN que no fueron modificados en el transcurso del estudio-. Tras las 12 semanas, se preguntó a los voluntarios cuál de los dos regímenes que habían tomado preferían.

Del total de 55 voluntarios que participaron en el estudio, dieciséis prefirieron el tratamiento con efavirenz, 22 el de etravirina y 17 no se decantaron por ninguno de los dos tratamientos (diferencias no significativas).

El 71% de los participantes que comenzaron recibiendo efavirenz optó por este no análogo de nucleósido, mientras que el 94% de quienes empezaron tomando etravirina prefirió este régimen. Así, el efecto del orden en que se administró el tratamiento fue claramente significativo (p <0,0001).

La calidad del sueño y la incidencia de depresión, ansiedad o estrés no difirieron entre los dos grupos. Sin embargo, al cambiar efavirenz por etravirina, los niveles de colesterol plasmáticos disminuyeron en 29mg por cada 100mL (p <0,002).

Sobre la base de los resultados de ambos estudios, es difícil concluir si el cambio de efavirenz por etravirina proporciona beneficios en cuanto a la incidencia de efectos adversos sobre el sistema nervioso central. El hecho de que el segundo estudio se haya realizado con personas tratadas con efavirenz durante un largo periodo de tiempo -más de 3 años de mediana- sin experimentar acontecimientos adversos podría suponer un sesgo, ya que sólo se incluyó a personas que toleraban bien el fármaco, por lo que sería más difícil demostrar mejoras cuando no había perjuicio previo. No obstante, serán necesarios estudios de mayor tamaño para determinar qué mejoras en la incidencia de efectos adversos puede ofrecer etravirina respecto a efavirenz.

Fuente: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH / Aidsmap / NATAP.

Referencias: Waters L, Fisher M, Winston A, Higgs C, Hadley W, et al. A phase IV, double-blind, multicentre, randomized, placebo-controlled, pilot study to assess the feasibility of switching individuals receiving efavirenz with continuing central nervous system adverse events to etravirine. AIDS. 2011 Jan 2; 25(1): 65-71.

Water L, et al. A phase IV, double-blind, multicentre, randomized, placebo-controlled, pilot study to assess the feasibility of switching individuals receiving efavirenz with continuing central nervous system adverse events to etravirine. AIDS, 24: online edition, DOI: 10.1097/QAD.0b013e32841685b, 2010.

¿Por qué no bajan los CD4 en algunas personas con carga viral detectable?

Un equipo de la Clínica Mayo encuentra una explicación a esta aparente contradicción

Xavier Franquet (gTt-VIH) - 13/12/2010

Un equipo de investigadores de la Clínica Mayo ha descubierto un mecanismo por el cual ciertos virus con unas mutaciones determinadas -que confieren resistencia a la clase de antirretrovirales llamados inhibidores de la proteasa [IP]- son, contrariamente a lo que cabría esperar, menos agresivos para el sistema inmunitario. Al menos, en lo que a la destrucción de linfocitos-T CD4 se refiere.

El propósito de la investigación, cuyos resultados han sido publicados en la edición digital del 24 de noviembre de PLoS Pathogens, fue alcanzar un mayor conocimiento y comprensión de lo que ocurre en aquellas personas cuyo tratamiento ha fracasado virológicamente -y, por tanto, tienen la carga viral detectable con virus resistente- pero sus recuentos de CD4 no descienden, sino que, en algunos casos, incluso aumentan. Lo más habitual es que cuando se produce un fracaso virológico del tratamiento, y el virus se reproduce, el recuento de CD4 empiece a disminuir. En este grupo de pacientes, a pesar de que el VIH mutado se replica de igual modo que el de tipo salvaje, ello no conlleva una reducción paulatina de los CD4. Una de las razones que explicaría esto se encuentra en el tipo de resistencia que se ha desarrollado en esos virus.

En concreto, en la proteasa del VIH de estas personas se han identificado las mutaciones I54V y V82A. Ambas pueden emerger con el uso de la mayor parte de antirretrovirales de la clase de los IP y pueden comprometer la eficacia de casi todos los fármacos de esta clase. Al parecer, desempeñan un papel importante en este fenómeno.

La proteasa del VIH es una enzima fundamental para la progresión de la infección, pues interviene en el ciclo vital del virus, dentro del citoplasma de la célula infectada. Su misión es partir proteínas virales para que puedan ser usadas en la formación de nuevos virus. Además de este efecto, también se sabía que la proteasa tiene un papel importante en la destrucción de linfocitos-T CD4. Los resultados de esta investigación vienen ahora a arrojar más luz sobre este mecanismo tóxico para las células y, por extensión, para el sistema inmunitario. Así, siguiendo el mismo procedimiento, la proteasa corta también otras proteínas naturales de la célula, como la procaspasa 8. El resultado de este proceso es una nueva proteína llamada Casp8p41.

La proteína Casp8p41 sólo se encuentra en la infección por VIH y está directamente involucrada en la muerte celular. Lo que este grupo de investigadores ha observado es que las células infectadas por virus que tienen las mencionadas mutaciones en la proteasa (I54V y V82A) producen menos Casp8p41, lo que conduce a una menor muerte celular. Además, también se ha advertido una menor tasa de destrucción de células no infectadas, aunque el mecanismo por el que esto sucede no ha podido todavía ser determinado.

En la discusión que acompaña a los resultados del estudio, los autores sugieren que, a continuación, será interesante analizar qué sucede con la producción de Casp8p41 cuando se combinan I54V y V82A con otras mutaciones que no se asocian con este efecto, como por ejemplo la L63P o la L90M; o con mutaciones que no tienen lugar en la proteasa (polipéptido gag-pol, por ejemplo), pero que influyen en su actividad. Otra mutación que también, aunque en menor medida, se asoció a menos creación de Casp8p41 y de muerte celular, en comparación con lo que se observa con el virus salvaje (sin mutaciones), fue la L10I.

A pesar de que todavía es pronto para valorar las implicaciones futuras de este descubrimiento, A. D. Badley, uno de los investigadores, declaró que “los resultados del presente estudio sugieren que si un tratamiento está fracasando en un paciente, y no se dispone de otros fármacos eficaces, podría ser mejor seguir tomando el mismo tratamiento para aprovecharse de esta capacidad mermada del VIH para destruir células CD4”.

Un pasó más allá, que este mismo equipo de científicos está dando, consiste en estudiar si la medición de los niveles de Casp8p41 podría ayudar a determinar cuándo debe cambiarse la terapia antirretroviral. De hecho, ya se ha desarrollado un método para medirlos en la sangre de los pacientes. Todos estos nuevos hallazgos podrían llevar a la creación de una nueva herramienta diagnóstica para el tratamiento del VIH que sirviera para predecir si el virus de un paciente va a destruir células CD4.

Hasta la fecha, la mutación I54V se ha asociado con diferentes grados de resistencia a todos los IP excepto a darunavir/r (Prezista^®/Norvir^®). En concreto, ha mostrado reducir la susceptibilidad in vitro o la respuesta virológica in vivo a indinavir/r (Crixivan^®/Norvir^®), lopinavir/r (Kaletra^®), nelfinavir (Viracept^®) y saquinavir/r (Invirase^®/Norvir^®). La mutación V82A también se asocia con resistencia a todos lo inhibidores de la proteasa, excepto a darunavir/r. En su presencia, estaría contraindicado el empleo de indinavir/r; asimismo, se ha visto que reduce la susceptibilidad in vitro o la respuesta virológica in vivo a lopinavir/r y nelfinavir. Los investigadores de la Clínica Mayo han bautizado a estas mutaciones con el nombre de mutaciones asociadas a la discordancia (MAD; o DAM, en sus siglas en inglés).

Fuente: HIVandHepatitis / Stantford HIV Drug Resitance Database / Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH.

Referencias: Natesampillai S, Nie Z, Cummins NW, Badley AD, et al. Patients with Discordant Responses to Antiretroviral Therapy Have Impaired Killing of HIV-Infected T Cells. PLoS Pathogens 6(11): e1001213; 24 de noviembre de 2010.

Mayo Clinic. Mayo Researchers Find Drug-Resistant HIV Patients With Unimpaired Immune Cells. Comunicado de prensa; 30 de noviembre de 2010.

Altas tasas de éxito del trasplante renal en personas con VIH

La elevada tasa de rechazo de órgano observada, sugiere que la inmunoterapia debe mejorarse en este colectivo

Francesc Martínez (gTt-VIH) - 09/12/2010

Según los resultados de un estudio publicado en la edición del 18 de noviembre de New England Journal of Medicine, los pacientes con VIH sometidos a un trasplante de riñón alcanzan unas tasas de supervivencia similares a las observadas en personas no infectadas por el virus.

En los inicios de la epidemia de la infección por VIH, la mayoría de los médicos consideraban que las personas seropositivas eran malas candidatas a trasplantes, debido a la inmunosupresión y a su limitada esperanza de vida. Esta tendencia cambió con la llegada de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), gracias a la cual hoy en día se realizan un número creciente de trasplantes a la población infectada por el virus de la inmunodeficiencia humana.

Para valorar la evolución de los trasplantes renales en los últimos años, un equipo de investigadores de la Universidad de California en San Francisco (EE UU) llevó a cabo un estudio prospectivo, de distribución no aleatoria, que evaluó los trasplantes renales efectuados a personas con VIH, carga viral indetectable y recuentos de CD4 de, al menos, 200 células/mm³.

El trasplante de riñón en pacientes con VIH constituye una estrategia terapéutica muy necesaria, ya que se trata de una población con una elevada incidencia de enfermedad renal terminal, que afecta sobre todo a las personas de etnia negra.

Entre noviembre de 2003 y junio de 2009, un total de 150 personas con VIH de 19 centros médicos fueron sometidas a trasplante renal e incluidas en el ensayo. La mayoría (78%) eran hombres, la mediana de edad era de 46 años y el 69% eran de etnia negra. El recuento mediano de CD4 en el momento del trasplante era de 524 células/mm³.

La mediana del seguimiento de los participantes fue de 1,7 años. Durante el manejo postrasplante de los pacientes -de acuerdo con el protocolo del estudio-, se proporcionó tratamiento profiláctico frente a infecciones oportunistas, el uso de inmunosupresores para evitar el rechazo y el empleo continuado de la TARGA, entre otras acciones.

Un año después del trasplante, el porcentaje de pacientes que sobrevivió era del 94,6%. A los tres años, éste todavía se mantenía elevado (88,2%). Las tasas de supervivencia del órgano fueron del 90,4% a un año y del 73,7% a los tres años.

Los episodios de rechazo agudo fueron más frecuentes de lo esperado: el 33% de los pacientes experimentaron 67 episodios. A partir de este hallazgo, se calculó una tasa de rechazo del 31% después de un año y del 41% a los tres años.

Tras un análisis multivariable, se encontró que las personas tratadas para evitar un rechazo y aquellas que recibían inmunoglobulinas anti-timocito presentaron una mayor probabilidad de experimentar la pérdida del órgano (cociente de riesgo [CR]: 2,8 y 2,5; respectivamente).

Los pacientes que recibieron los órganos de donantes vivos mostraron una probabilidad de pérdida del órgano inferior respecto a aquellos que los recibieron de cadáveres (CR: 0,2).

En general, la infección por VIH se mantuvo bajo control, con recuentos de CD4 estables y pocas complicaciones asociadas al VIH. Sin embargo, en 7 pacientes se advirtió una progresión a sida (recuentos de CD4 inferiores a 200 células/mm³ o presencia de una enfermedad definitoria de este síndrome).

El uso de inmunoglobulinas anti-timocito se relacionó con mayores pérdidas de CD4.

El 38% de los participantes experimentaron 140 infecciones que requirieron hospitalización (69% de tipo bacteriano, 9% fúngicas, 6% virales y 1% causadas por protozoos).

Los autores del estudio revelaron que las tasas de supervivencia de las personas y los órganos trasplantados fueron ligeramente inferiores a las observadas en la población sin VIH, pero superiores a las de la población no infectada cuya edad estuviera por encima de los 65 años.

El aspecto más negativo destacado por los investigadores fue que la tasa de rechazo fue de 2 a 3 veces la observada en la población general -a pesar de que, a menudo, pudo ser manejado el rechazo y salvado el órgano-. Esta inesperada alta tasa de rechazo pone de manifiesto la necesidad de una inmunoterapia más efectiva.

De todos modos, los resultados del presente estudio, tomados en su totalidad, suponen una buena noticia para las personas con VIH, puesto que evidencian la viabilidad del trasplante renal en esta población.

Fuente: HIVandHepatitis / Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH.

Referencia: Stock PG, Barin B, Murphy B, Roland M, et al. Outcomes of kidney transplantation in HIV-infected recipients. N Engl J Med. 2010 Nov 18; 363(21): 2.004-2.014.

Raltegravir una vez al día no alcanza el criterio de no inferioridad respecto a la dosificación de dos veces al día

Una sola toma diaria del inhibidor de la integrasa se muestra menos eficaz en personas con cargas virales basales elevadas

Juanse Hernández (gTt-VIH) - 02/12/2010

Según un comunicado de prensa distribuido a principios de esta semana por el laboratorio farmacéutico MSD, la dosificación de una vez al día del inhibidor de la integrasa raltegravir (Isentress^®) no ha logrado alcanzar el criterio de no inferioridad respecto a la toma de dos veces al día en un ensayo clínico de fase III, que comparaba ambas pautas en personas sin experiencia previa en el uso de tratamiento antirretroviral.

Raltegravir es un fármaco que, combinado con otros antirretrovirales, está indicado para el tratamiento del VIH en pacientes naive y pretratados. La dosis aprobada es de 400mg dos veces al día (un total de dos comprimidos). Justo antes de recibir su aprobación en primera línea de tratamiento y, como consecuencia de los resultados de los ensayos de fase II y III en esa población de pacientes, el laboratorio farmacéutico propietario del producto quiso evaluar también si el fármaco podía administrarse una sola vez al día con la misma eficacia que cuando se administra en dos tomas diarias.

Dado que la mayoría de parejas de análogos de nucleósido/nucleótido con los que se combina raltegravir tienen pautas de dosificación de una vez al día y que los regímenes antirretrovirales que incluyen fármacos de una sola toma al día aumentan el nivel de adhesión de los pacientes a sus tratamientos, resultaba importante explorar la potencial simplificación del inhibidor de la integrasa en pacientes con VIH que empezaban a tomar por primera vez terapia antirretroviral.

El estudio QDMRK es un ensayo multicéntrico de fase III, a doble ciego, de distribución aleatoria y grupo control que comparó la actividad antirretroviral de una toma diaria de raltegravir (800mg, una vez al día) frente a dos tomas diarias (400mg, dos veces al día), en ambos casos administradas junto a Truvada® (emtricitabina y tenofovir), en 770 personas con VIH que nunca habían recibido tratamiento y con una carga viral superior a las 5.000 copias/mL.

El ensayo tenía como objetivos medir la proporción de pacientes que conseguían una carga viral indetectable (ARN del VIH <50>

Los resultados revelan que, tras 48 semanas de tratamiento, un 83,2% de las personas que recibieron raltegravir una vez al día lograron la indetectabilidad viral en comparación con un 88,9% de los participantes que lo tomaron dos veces al día. La diferencia observada entre los dos grupos de tratamiento (-5,7%) no alcanzó el criterio de no inferioridad previamente definido (intervalo de confianza del 95% [IC95%]: de -10,7 a -0,83).

Además, entre los participantes con una carga viral basal superior a 100.000 copias/mL, la diferencia todavía fue mayor: un 74,3% de las personas que recibieron raltegravir una vez al día tuvieron una carga viral indetectable a las 48 semanas en comparación con un 84,2% de aquéllas que lo tomaron dos veces al día.

De acuerdo con el comunicado de prensa, los perfiles de seguridad y tolerabilidad se mostraron similares con ambas pautas de dosificación de raltegravir.

Tras el análisis de los datos iniciales del estudio QDMRK y la recomendación del Comité de Seguimiento de Datos y Seguridad (DSMB, en sus siglas en inglés) del ensayo de que todos los participantes que estaban recibiendo raltegravir una vez al día pasasen a tomar el fármaco dos veces al día, MSD ha decidido interrumpir el ensayo, que estaba previsto se prolongase hasta las 96 semanas de tratamiento. Según el comunicado de prensa, la compañía farmacéutica está anunciando actualmente la decisión a los investigadores implicados y presentará los resultados completos en alguno de los congresos científicos que se celebren en 2011.

Fuente: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH.
Referencia: Comunicado de prensa de MSD (29/11/10): Merck Reports Initial Results of Phase III Study of ISENTRESS^®(raltegravir) Investigational Once-Daily Dosing in Treatment-Naïve Adult Patients Infected with HIV-1.

Un Comité Asesor de la FDA recomienda el uso de Gardasil® para prevenir el cáncer anal

Este tipo de carcinoma tiene una elevada incidencia en HSH con VIH

Francesc Martínez (gTt-VIH) - 01/12/2010

Un panel de expertos de la Agencia de la Alimentación y el Medicamento de EE UU [FDA, en sus siglas en inglés] ha recomendado la aprobación de la vacuna Gardasil^® -contra las cepas 6, 11, 16 y 18 del virus del papiloma humano (VPH)- para prevenir el cáncer anal y los cambios celulares precancerosos (neoplasia intraepitelial anal) tanto en hombres como en mujeres de edades comprendidas entre los 9 y los 26 años.

En la actualidad, la única indicación de la vacuna era prevenir el cáncer de cuello de útero en mujeres de entre 9 y 26 años y las verrugas genitales en hombres y mujeres de esta misma franja de edad. Es importante tener en cuenta que la eficacia de la vacuna disminuye con la edad, ya que la infección suele producirse en cuanto se inicia la actividad sexual de una persona.

Los expertos, como el Comité Asesor sobre Vacunas y Productos Biológicos Asociados de la FDA, basaron su decisión en datos extraídos de un estudio llevado a cabo con hombres que practican sexo con hombres (HSH), aunque concluyeron que los beneficios pueden ser extrapolables a la población femenina.

La recomendación del comité será contemplada por la agencia reguladora estadounidense en su revisión de la solicitud de licencia biológica suplementaria (sBLA, en sus siglas en inglés) que Merck -compañía farmacéutica propietaria de Gardasil^®- presentó a principios del presente año. A pesar de que la FDA no tiene la obligación de seguir los consejos del Comité Asesor, los suele tener en cuenta a la hora de revisar las solicitudes e información relativas a vacunas y otros medicamentos.

La eficacia de Gardasil^® frente a los problemas asociados con el virus del papiloma humano a nivel anal se estudiaron en HSH debido a la mayor vulnerabilidad de este colectivo ante la infección anal por VPH. Sin embargo, Merck presentó la solicitud de aprobación tanto en hombres como en mujeres, ya que el cáncer de ano afecta a ambos sexos y la enfermedad es similar en los dos casos.

Se calcula que alrededor del 90% de los cánceres anales son producidos por el VPH. Además, las cepas 16 y 18 del virus del papiloma humano -incluidas en la vacuna Gardasil^®- son las causantes de, aproximadamente, el 80% de dichos casos.

Dada la importante incidencia de cáncer anal en determinadas poblaciones como los hombres que practican sexo con hombres, sobre todo en aquellos coinfectados por VIH y VPH, la nueva indicación podría ser importante para minimizar el impacto de esta enfermedad. Así pues, cabe esperar que, tras la aprobación por parte de la FDA, las agencias reguladoras de otros países, entre ellas la Agencia Europea del Medicamento (EMA, en sus siglas en inglés), seguirán el camino marcado por su homóloga estadounidense.

Fuente: Aidsmeds / HIVandHepatitis / Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH.
Referencia: Merck. FDA Advisory Committee Supports Approval of GARDASIL for Prevention of Anal Cancer and AIN in both Men and Women. November 17, 2010.

El 10% de las personas con carga viral indetectable podrían tener replicación activa a nivel cerebral

Este hecho incrementaría el riesgo de deterioro cognitivo

Francesc Martínez (gTt-VIH) - 30/11/2010

Según un estudio sueco publicado en la edición del 4 de noviembre de The Journal of Infectious Diseases, el 10% de los pacientes con VIH bajo terapia antirretroviral (TARV) y carga viral plasmática indetectable presentan una replicación activa del VIH tanto en el cerebro como en la médula espinal. Este hecho podría explicar por qué la inflamación de bajo nivel y el deterioro cognitivo persisten en algunas personas que siguen una TARV eficaz.

Un factor importante que podría afectar de forma significativa a la actividad del VIH en el sistema nervioso central (SNC) son las diferentes capacidades de los antirretrovirales para atravesar la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, para alcanzar concentraciones efectivas a nivel del SNC.

Para explorar la interacción entre la capacidad de penetración de los antirretrovirales en el sistema nervioso central, las diferencias entre la replicación viral plasmática y la acaecida en el SNC y la inflamación causada por la replicación viral subyacente, los autores del estudio examinaron muestras sanguíneas de 69 personas con VIH que tomaban TARV con viremia plasmática indetectable.

Los investigadores hallaron que el 10% de los participantes tenían una carga viral detectable en el líquido cefalorraquídeo (LCR), que es el fluido en el que se encuentra el sistema nervioso central. Al comparar los datos de los pacientes con viremia detectable en el LCR con los de aquellos con carga viral indetectable en dicho fluido, se apreció que las personas que tenían viremia detectable llevaban más tiempo bajo TARV y mostraban una mayor probabilidad de experimentar repuntes virales plasmáticos e interrupciones del tratamiento.

No se encontraron relaciones estadísticamente significativas entre los regímenes de antirretrovirales y la respuesta virológica discordante SNC/plasma. Sin embargo, se observó cierta tendencia a un mayor riesgo de presentar replicación del VIH en el cerebro en aquellas personas que tomaban tenofovir (Viread^®, tambien en Truvada^® y Atripla^®) o abacavir (Ziagen^®, también en Kivexa^® y Trizivir^®) respecto a aquellas que recibían zidovudina (AZT, Retrovir^®, también en Combivir^® y Trizivir^®).

De forma sorprendente, los coeficientes de penetración de los antirretrovirales a nivel del SNC –conocidos como CPE (siglas en inglés de eficacia de la penetración en el sistema nervioso central)– no fueron un buen factor de predicción ni de respuesta virológica discordante SNC/plasma y tampoco de probabilidad de inflamación a nivel cerebral.

No obstante, la asociación entre la respuesta virológica discordante SNC/plasma y los CPE sí que había sido apreciada en otros ensayos, por lo que será necesario investigar con mayor atención este aspecto en otros estudios para evaluar la utilidad de los coeficientes de penetración de los antirretrovirales en el sistema nervioso central.

Como la mayoría de los fármacos anti-VIH utilizados en la actualidad presentan una baja penetración a nivel del SNC, esto podría constituir un problema importante, dada la cronificación de la infección y el elevado porcentaje de personas con carga viral plasmática indetectable y carga viral detectable en el sistema nervioso central mostrados por el presente estudio.

Fuente: Aidsmeds / Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH.
Referencia: Edén A, Fuchs D, Hagberg L, Nilsson S, Spudich S, et al. HIV-1 Viral Escape in Cerebrospinal Fluid of Subjects on Suppressive Antiretroviral Treatment. J Infect Dis. 2010 Dec 15; 202(12):1.819-1.825. Epub 2010 Nov 4.

Truvada® se muestra eficaz en la prevención del VIH en un ensayo en hombres que practican sexo con hombres

El fármaco redujo el riesgo de transmisión en un 44%

Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH - 29/11/2010

Según los resultados de un estudio publicado en la edición del 23 de noviembre de New England Journal of Medicine, el uso de una combinación de dos fármacos antirretrovirales, tenofovir y emtricitabina (Truvada^®; también por separado como Viread^® y Emtriva^®, respectivamente), administrada a un grupo de hombres que practican sexo con hombres (HSH) sin VIH, pero en situación de alto riesgo, fue capaz de reducir en un 44% la probabilidad de adquirir el virus.

La búsqueda de nuevas estrategias preventivas de la transmisión del VIH es un camino dificultoso a la vez que necesario –se calcula que, cada año, tienen lugar 2,7 millones de nuevas infecciones en el mundo-. Los datos epidemiológicos evidencian cómo las tasas de nuevos diagnósticos de VIH continúan aumentando entre los grupos más vulnerables, entre ellos los HSH.

Junto con la investigación de nuevas herramientas preventivas -como las vacunas o los microbicidas-, que podrían marcar un punto de inflexión en el curso de la epidemia, los investigadores están tratando de descubrir otras intervenciones que permitan disminuir el riesgo de transmisión del VIH. Una de estas estrategias en fase de investigación es el empleo regular de fármacos antirretrovirales administrados a personas seronegativas para evitar la transmisión ante una potencial exposición al virus, lo que se conoce con el nombre de profilaxis pre-exposición (PPrE).

Con el objetivo de evaluar la capacidad preventiva de la combinación de tenofovir y emtricitabina como PPrE, un equipo internacional de investigadores llevó a cabo el estudio iPrEx. El ensayo contó con la participación de 2.470 HSH y 29 mujeres transgénero en 11 centros de Brasil, Ecuador, Perú, Sudáfrica, Tailandia y EE UU, y se realizó entre julio de 2007 y diciembre de 2009. Ninguno de los participantes tenía VIH (exceptuando diez casos de falsos negativos en la prueba diagnóstica de cribado) al inicio del estudio, todos eran sexualmente activos y fueron considerados como en situación de alto riesgo de contraer la infección por VIH -con un promedio de 18 parejas sexuales en los últimos tres meses y relaciones sexuales anales receptivas en el 60% de los casos-.

Los participantes fueron distribuidos de forma aleatoria para recibir tenofovir/emtricitabina (300/200mg) o bien placebo, en ambos casos una vez al día. El seguimiento duró una mediana de 1,2 años, alcanzando un máximo de 2,8 años.

Además de la medicación, las personas incluidas en el estudio tuvieron acceso a servicios de counselling para la reducción de riesgos, pruebas diagnósticas de la infección por VIH mensualmente, preservativos gratuitos, y tratamiento y diagnóstico de otras infecciones de transmisión sexual (ITS). En las visitas, se efectuaron recuentos de los comprimidos para valorar el nivel de adhesión y, además, se llevaron a cabo sesiones de counselling con objeto de incrementarlo.

Se registró un total de 100 nuevas infecciones a lo largo de los 3.324 persona-años de seguimiento -y diez infecciones adicionales fueron consideradas como producidas al inicio del estudio-.

Treinta y seis de las nuevas infecciones se dieron en los 1.251 integrantes del grupo con tenofovir/emtricitabina, mientras que las 64 restantes se produjeron entre los 1.248 participantes del grupo con placebo. Esta diferencia representó una reducción relativa del riesgo de infección por VIH de un 43,8% (p= 0,005).

La reducción absoluta del riesgo de infección entre las personas que recibieron tenofovir y emtricitabina fue, aproximadamente, de 2 por cada 100 persona-años, lo que significa que si 100 HSH en alto riesgo de infección por VIH tomasen la combinación antirretroviral durante un año, se calcula que se evitarían dos nuevas infecciones.

Los beneficios fueron mayores en aquellas personas con mayor adhesión. En pacientes con una adhesión ³50% (que tomaban, al menos, la mitad de los comprimidos prescritos), la reducción del riesgo fue del 50,2% (p= 0,006), mientras que en participantes con una adhesión ³90%, la disminución del riesgo de transmisión llegó hasta el 72,8% (p= 0,001).

En el grupo que recibió tenofovir/emtricitabina, las personas con niveles de fármacos detectables presentaron un riesgo 13 veces inferior al de aquellas con niveles indetectables de adquirir la infección. De hecho, sólo tres de los 36 pacientes infectados en dicho grupo tenían niveles detectables de fármacos en plasma, todos ellos por debajo del promedio de concentración celular.

No se observaron diferencias significativas en el grado de protección debidas al origen étnico, región geográfica, edad, estar o no circuncidado, nivel educativo o uso de alcohol.

Durante el estudio, los participantes redujeron las conductas de riesgo, utilizando condones con más frecuencia y teniendo un menor número de parejas sexuales. No se detectaron nuevas mutaciones de resistencia a antirretrovirales en aquellos pacientes que adquirieron la infección durante el ensayo. Sin embargo, en tres personas ya infectadas al empezar el estudio -pero diagnosticadas posteriormente- se detectaron virus resistentes a emtricitabina.

Entre los pacientes que tomaron la combinación de tenofovir y emtricitabina y que resultaron infectados por VIH a lo largo del estudio, no se apreció que la toma de antirretrovirales redujera la gravedad de la infección. De hecho, el nivel de carga viral en este grupo de participantes no difirió del hallado entre los HSH que recibieron placebo. Asimismo, los investigadores observaron que el uso de la combinación antirretroviral entre los participantes que se infectaron no retrasó la detección de material genético del VIH, ni la producción ni detección de anticuerpos del virus en sangre, y tampoco proporcionó ningún otro beneficio.

En general, la combinación tenofovir/emtricitabina fue bien tolerada. Las personas que tomaban los fármacos mostraron una probabilidad de experimentar náuseas moderadas durante las primeras 4 semanas de tratamiento superior a la advertida en aquellos que recibían placebo (22 y 10 acontecimientos, de forma respectiva), aunque su incidencia disminuyó con el tiempo. Ambos grupos presentaron unas tasas similares de efectos adversos graves.

El 2% de los participantes del grupo con tenofovir/emtricitabina y el 1% de aquellos con placebo experimentaron elevaciones de creatinina sérica, un marcador de función renal alterada. La mayor parte de estos casos fueron leves, pero en 7 personas del grupo con tenofovir/emtricitabina y en 3 del grupo con placebo se interrumpió el tratamiento por esta razón.

Los resultados del presente estudio ponen de manifiesto que la estrategia terapéutica evaluada (tenofovir/emtricitabina como PPrE) ha arrojado unos resultados prometedores con una buena tolerabilidad. Es una noticia positiva que el ensayo haya podido demostrar que la PPrE consiguió reducir en un 44% el número de infecciones, puesto que constituye una demostración de que la ‘prueba de concepto’ funciona y justifica la realización de futuros estudios para probar la eficacia y seguridad de esta intervención preventiva. Un obstáculo ya previsto que se ha confirmado en este estudio es que se requiere un alto nivel de adhesión al tratamiento (es decir, tomar la medicación tal y como ha sido pautada), por lo que, si este tipo de profilaxis se lleva algún día a la práctica, se deberá prestar especial atención a las dificultades que pueda presentar la persona a la hora de seguir la PPrE de forma correcta y lograr así que su eficacia sea máxima.

La profilaxis pre-exposición es una estrategia preventiva que, de aprobarse en un futuro, se sumaría a los métodos ya existentes (como por ejemplo los preservativos -masculinos y femeninos–, o la circuncisión en la transmisión sexual, o el intercambio de jeringuillas en la transmisión parenteral) o a otros que están en distintas fases de investigación (como las vacunas o los microbicidas) y, en consecuencia, resulta de gran interés, ya que cuantas más herramientas preventivas existan, más posibilidades habrá de que éstas se ajusten y respondan a las necesidades de una persona o población en concreto.

No obstante, esta intervención profiláctica con antirretrovirales también tiene ciertos inconvenientes. En primer lugar, por su naturaleza, debe valorarse muy bien quién puede beneficiarse de ella, ya que administrarla a la población general (por ejemplo, como ocurre con los preservativos) resultaría muy costoso. Éste es un aspecto que suscita ciertas críticas entre los expertos y los grupos de activistas del VIH, puesto que consideran que se trata de una herramienta de la que no se podrán beneficiar la mayoría de las personas, sobre todo en los entornos más pobres, donde la epidemia es endémica. Sólo hay que recordar que todavía no se ha alcanzado el acceso universal al tratamiento antirretroviral para personas que ya viven con VIH, por lo que es poco realista esperar que se pueda generalizar esta intervención en muchos países, al menos a corto plazo. En este sentido, desempeñarán un papel fundamental los laboratorios farmacéuticos y sus políticas sobre precios si realmente están dispuestos a que la PPrE esté al alcance de todo el mundo, pero en especial de las personas que más la necesitarían, y a que ésta no quede relegada a una estrategia preventiva exclusiva para los países más ricos.

Por otro lado, tampoco hay que olvidarse del riesgo de que la PPrE pueda administrarse a personas que, siendo portadoras del VIH, no hayan sido diagnosticadas, o que siendo seronegativas, puedan infectarse en el transcurso del tratamiento. En estos supuestos, la persona estaría recibiendo una terapia que no sería apropiada para combatir su infección, lo que podría conllevar a que el virus desarrollase mutaciones de resistencia a los fármacos incluidos en la PPrE, pudiendo comprometer las futuras opciones de tratamiento del paciente.

Con todo, la noticia es positiva, pues permitirá ampliar el abanico de la prevención del VIH, y su uso, en determinados contextos, debería complementar (y no sustituir) el empleo de estrategias preventivas de eficacia probada, como son, por ejemplo, los preservativos. Sería deseable que los resultados de estudios como el que ahora se presenta, o como otros que están en marcha, arrojen algo más de luz sobre los aspectos más controvertidos que han acompañado al desarrollo de la PPrE, como por ejemplo: cuál sería la mejor pauta de dosificación, cómo abordar la potencial desinhibición del comportamiento sexual, cómo conseguir un nivel elevado de adhesión al tratamiento, o cómo manejar los posibles efectos secundarios.

Fuente: HIVandHepatitis / CATIE News / Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH.
Referencia: Grant RM, Lama JR, Anderson PL, et al. Preexposure Chemoprophylaxis for HIV Prevention in Men Who Have Sex with Men. N Engl J Med. 2010 November 23.