¿Por qué no bajan los CD4 en algunas personas con carga viral detectable?

Un equipo de la Clínica Mayo encuentra una explicación a esta aparente contradicción

Xavier Franquet (gTt-VIH) - 13/12/2010

Un equipo de investigadores de la Clínica Mayo ha descubierto un mecanismo por el cual ciertos virus con unas mutaciones determinadas -que confieren resistencia a la clase de antirretrovirales llamados inhibidores de la proteasa [IP]- son, contrariamente a lo que cabría esperar, menos agresivos para el sistema inmunitario. Al menos, en lo que a la destrucción de linfocitos-T CD4 se refiere.

El propósito de la investigación, cuyos resultados han sido publicados en la edición digital del 24 de noviembre de PLoS Pathogens, fue alcanzar un mayor conocimiento y comprensión de lo que ocurre en aquellas personas cuyo tratamiento ha fracasado virológicamente -y, por tanto, tienen la carga viral detectable con virus resistente- pero sus recuentos de CD4 no descienden, sino que, en algunos casos, incluso aumentan. Lo más habitual es que cuando se produce un fracaso virológico del tratamiento, y el virus se reproduce, el recuento de CD4 empiece a disminuir. En este grupo de pacientes, a pesar de que el VIH mutado se replica de igual modo que el de tipo salvaje, ello no conlleva una reducción paulatina de los CD4. Una de las razones que explicaría esto se encuentra en el tipo de resistencia que se ha desarrollado en esos virus.

En concreto, en la proteasa del VIH de estas personas se han identificado las mutaciones I54V y V82A. Ambas pueden emerger con el uso de la mayor parte de antirretrovirales de la clase de los IP y pueden comprometer la eficacia de casi todos los fármacos de esta clase. Al parecer, desempeñan un papel importante en este fenómeno.

La proteasa del VIH es una enzima fundamental para la progresión de la infección, pues interviene en el ciclo vital del virus, dentro del citoplasma de la célula infectada. Su misión es partir proteínas virales para que puedan ser usadas en la formación de nuevos virus. Además de este efecto, también se sabía que la proteasa tiene un papel importante en la destrucción de linfocitos-T CD4. Los resultados de esta investigación vienen ahora a arrojar más luz sobre este mecanismo tóxico para las células y, por extensión, para el sistema inmunitario. Así, siguiendo el mismo procedimiento, la proteasa corta también otras proteínas naturales de la célula, como la procaspasa 8. El resultado de este proceso es una nueva proteína llamada Casp8p41.

La proteína Casp8p41 sólo se encuentra en la infección por VIH y está directamente involucrada en la muerte celular. Lo que este grupo de investigadores ha observado es que las células infectadas por virus que tienen las mencionadas mutaciones en la proteasa (I54V y V82A) producen menos Casp8p41, lo que conduce a una menor muerte celular. Además, también se ha advertido una menor tasa de destrucción de células no infectadas, aunque el mecanismo por el que esto sucede no ha podido todavía ser determinado.

En la discusión que acompaña a los resultados del estudio, los autores sugieren que, a continuación, será interesante analizar qué sucede con la producción de Casp8p41 cuando se combinan I54V y V82A con otras mutaciones que no se asocian con este efecto, como por ejemplo la L63P o la L90M; o con mutaciones que no tienen lugar en la proteasa (polipéptido gag-pol, por ejemplo), pero que influyen en su actividad. Otra mutación que también, aunque en menor medida, se asoció a menos creación de Casp8p41 y de muerte celular, en comparación con lo que se observa con el virus salvaje (sin mutaciones), fue la L10I.

A pesar de que todavía es pronto para valorar las implicaciones futuras de este descubrimiento, A. D. Badley, uno de los investigadores, declaró que “los resultados del presente estudio sugieren que si un tratamiento está fracasando en un paciente, y no se dispone de otros fármacos eficaces, podría ser mejor seguir tomando el mismo tratamiento para aprovecharse de esta capacidad mermada del VIH para destruir células CD4”.

Un pasó más allá, que este mismo equipo de científicos está dando, consiste en estudiar si la medición de los niveles de Casp8p41 podría ayudar a determinar cuándo debe cambiarse la terapia antirretroviral. De hecho, ya se ha desarrollado un método para medirlos en la sangre de los pacientes. Todos estos nuevos hallazgos podrían llevar a la creación de una nueva herramienta diagnóstica para el tratamiento del VIH que sirviera para predecir si el virus de un paciente va a destruir células CD4.

Hasta la fecha, la mutación I54V se ha asociado con diferentes grados de resistencia a todos los IP excepto a darunavir/r (Prezista^®/Norvir^®). En concreto, ha mostrado reducir la susceptibilidad in vitro o la respuesta virológica in vivo a indinavir/r (Crixivan^®/Norvir^®), lopinavir/r (Kaletra^®), nelfinavir (Viracept^®) y saquinavir/r (Invirase^®/Norvir^®). La mutación V82A también se asocia con resistencia a todos lo inhibidores de la proteasa, excepto a darunavir/r. En su presencia, estaría contraindicado el empleo de indinavir/r; asimismo, se ha visto que reduce la susceptibilidad in vitro o la respuesta virológica in vivo a lopinavir/r y nelfinavir. Los investigadores de la Clínica Mayo han bautizado a estas mutaciones con el nombre de mutaciones asociadas a la discordancia (MAD; o DAM, en sus siglas en inglés).

Fuente: HIVandHepatitis / Stantford HIV Drug Resitance Database / Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH.

Referencias: Natesampillai S, Nie Z, Cummins NW, Badley AD, et al. Patients with Discordant Responses to Antiretroviral Therapy Have Impaired Killing of HIV-Infected T Cells. PLoS Pathogens 6(11): e1001213; 24 de noviembre de 2010.

Mayo Clinic. Mayo Researchers Find Drug-Resistant HIV Patients With Unimpaired Immune Cells. Comunicado de prensa; 30 de noviembre de 2010.

Una nueva aplicación informática ayuda a predecir qué tratamiento anti-VIH podría funcionar mejor en un paciente determinado

La herramienta podría ser de gran utilidad para profesionales de la salud de países donde los recursos y la experiencia son escasos

Juanse Hernández (gTt-VIH) - 19/10/2010

Según un comunicado de prensa difundido a principios de octubre por HIV Resistance Response Database Initiative (RDI), este grupo de investigación independiente y sin ánimo de lucro del Reino Unido acaba de lanzar una aplicación informática, gratuita y disponible en Internet, que permitirá ayudar a los médicos especializados en VIH a seleccionar la mejor combinación antirretroviral para sus pacientes.

RDI se creó en 2002 con la misión de mejorar el manejo clínico de la infección por VIH a través de la aplicación de la bioinformática. Fruto de su labor ha sido la creación de una gran base de datos que contiene información sobre resultados de tratamiento y resistencia a los fármacos antirretrovirales de cerca de 70.000 pacientes procedentes de más de 15 países.

Para personas que empiezan la terapia antirretroviral por primera vez, las opciones son normalmente bastante claras. Dado que todas las combinaciones recomendadas por los paneles de expertos y autoridades sanitarias han mostrado su seguridad y eficacia a la hora de controlar el virus y reducir la replicación del VIH hasta niveles indetectables, la elección, por lo general, se reduce a la combinación que será más fácil de tomar y tiene menos efectos secundarios problemáticos. Sin embargo, para aquellos pacientes que están tomando su tercer, cuarto o quinto régimen -o para aquellas personas que han sido infectadas por cepas de VIH resistente-, las decisiones sobre tratamiento pueden suponer un desafío. Actualmente, en este contexto, los médicos necesitan revisar los resultados a menudo complejos de las pruebas de genotipado, que identifican las mutaciones de resistencia a los fármacos que el virus ha desarrollado, junto con el historial terapéutico del paciente, para identificar qué combinación tiene más probabilidades de funcionar.

Ahora, esta nueva herramienta informática desarrollada por RDI permitirá a los médicos hacer predicciones más precisas sobre regímenes antirretrovirales que podrían funcionar mejor en sus pacientes. La aplicación, llamada Sistema de Predicción de Respuesta al Tratamiento del VIH (HIV-TRePS, en sus siglas en inglés), utiliza simulaciones informáticas basadas en los historiales médicos de más de 70.000 personas con VIH de todo el mundo para determinar qué tratamientos funcionarán mejor en un paciente determinado.

Para emplear la herramienta, a la que se puede acceder de forma gratuita previo registro en la página web de RDI, el profesional sanitario necesitará introducir los resultados de la prueba de resistencia genotípica, la carga viral, el recuento de CD4 y el historial de tratamiento del paciente. En cuestión de segundos, la aplicación proporciona una lista de combinaciones clasificadas por su potencia y tolerabilidad. El modelo calcula la probabilidad de cada combinación de fármacos para reducir la carga viral por debajo del nivel de detección (<50>.

"Estamos ante un desarrollo muy emocionante: el sistema literalmente pone la experiencia de tratar a miles de pacientes diferentes al alcance del médico", ha señalado Julio Montaner, del Centro para la Excelencia en VIH/Sida de la Columbia Británica en Vancouver (Canadá). "Tiene el potencial para mejorar los resultados de las personas con VIH/sida en todo el mundo, sobre todo donde los recursos y los conocimientos son escasos".

HIV-TRePs mostró durante su período de desarrollo y pruebas una precisión de aproximadamente un 80%, una tasa más elevada que otros métodos disponibles con una precisión cercana a un 54% para predecir qué regímenes podrían funcionar mejor. Con todo, los responsables de la aplicación advierten de que este sistema informático no debería sustituir al criterio y la atención del especialista en VIH.

“Estamos muy entusiasmados con el lanzamiento de este sistema, que es un hito para nosotros, nuestros socios de investigación en todo el mundo y también para el uso de la bioinformática aplicada en medicina", ha indicado Brendan Despensa, presidenta científica de RDI. "Creemos que este enfoque puede marcar una diferencia significativa en una variedad de escenarios y enfermedades".

Fuente: Aidsmeds / Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH.
Referencia: Comunicado de Prensa de HIV Resistance Response Database Initiative (06/10/10): “New computer modeling system predicts responses to HIV and AIDS Treatment”.

ICAAC 2010: Tener cargas virales elevadas y una mala adhesión aumentan la incidencia de fracaso virológico con rilpivirina

Una vez que éste tiene lugar, puede haberse desarrollado resistencia a etravirina

Frances Martínez (gTt-VIH) - 28/09/2010

Las personas que presentan una mala adhesión al tratamiento anti-VIH o que lo inician con una viremia elevada y que toman un régimen antirretroviral basado en rilpivirina (TMC278) tienen una probabilidad de experimentar fracaso virológico superior a la que tendrían con un régimen con efavirenz (Sustiva^®, también en Atripla®), según los resultados de un estudio presentado en la 50 Conferencia Interciencias sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia [ICAAC, en sus siglas en inglés] celebrada la semana pasada en Boston (EE UU).

Rilpivirina es un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido (ITINN) que está siendo investigado para tratar a personas con VIH sin experiencia en tratamientos. Además, también se está desarrollando la formulación en un único comprimido junto a tenofovir (Viread^®, también en Truvada^® y Atripla^®) y emtricitabina [Emtriva^®, también en Truvada^® y Atripla^®].

Otros estudios presentados durante la misma conferencia revelaron que rilpivirina es más tolerable que efavirenz, pero que existía una mayor probabilidad de experimentar fracaso virológico con el nuevo fármaco. En los estudios se consideró fracaso virológico no alcanzar una carga viral indetectable en dos pruebas consecutivas, tener un incremento de 0,5log10 respecto a la medición más baja de carga viral o presentar dos pruebas consecutivas con viremia detectable tras una supresión viral inicial.

Los autores del presente estudio examinaron datos provenientes de los estudios ECHO y THRIVE, que compararon rilpivirina con efavirenz en personas naive.

En el análisis de estos datos se halló que los participantes que tomaban rilpivirina eran más susceptibles de padecer fracaso virológico si tenían problemas de adhesión o si empezaban el tratamiento con cargas virales elevadas.

En personas con buena adhesión y cargas virales inferiores a 100.000 copias/mL, no se observaron diferencias en la probabilidad de experimentar fracaso virológico entre las que tomaron efavirenz y aquéllas que recibieron rilpivirina.

Sin embargo, en pacientes con buena adhesión pero cargas virales elevadas, la probabilidad de experimentar fracaso virológico en el grupo con rilpivirina triplicó a la del grupo con efavirenz; en personas con mala adhesión y una viremia inicial no elevada, la probabilidad de fracaso en el grupo que tomó rilpivirina duplicó a la del grupo con efavirenz, y en pacientes con mala adhesión y cargas virales elevadas, dicha probabilidad de fracaso virológico en el grupo con rilpivirina también triplicó a la del grupo con efavirenz.

Otro aspecto importante analizado por el estudio fue el desarrollo de resistencias. Entre las personas con fracaso virológico, el porcentaje de mutaciones de resistencia en el grupo con efavirenz fue superior al del grupo con rilpivirina.

Entre los pacientes que experimentaron fracaso virológico con efavirenz, la mutación más común fue la K103N, la cual no impide el uso posterior de etravirina (Intelence^®), el ITINN de segunda línea.

En cambio, en el caso de rilpivirina, la mutación más habitual fue la E138K. Además, el 23% de las personas con fracaso virológico después de ser tratadas con este antirretroviral tenían tres ó más mutaciones de resistencia. Ambos aspectos reducen la probabilidad de que el tratamiento con etravirina funcione tras el fracaso de rilpivirina. Por otra parte, las mutaciones de resistencia a los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (ITIN) fueron más frecuentes en el grupo con rilpivirina.

En conclusión, este estudio pone de manifiesto la necesidad de tener en cuenta la viremia inicial y los posibles problemas de adhesión con el objetivo de minimizar la probabilidad de fracaso virológico y desarrollo de mutaciones de resistencia en el tratamiento con rilpivirina. Se precisarán más estudios para verificar los hallazgos del presente y evaluar su impacto sobre la futura utilidad clínica de rilpivirina una vez sea aprobada.

Fuente: Aidsmeds.com.
Referencia: Rimsky L, Eron J, Clotet B, Vingerhoets J, Azijn H, et al. Characterization of the Resistance Profile of TMC278: 48-week Analysis of the Phase 3 Studies ECHO and THRIVE. 50th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC 2010). Boston, September 12-15, 2010. Abstract H-1810.

Una investigación sugiere que una respuesta lenta al tratamiento no implica, necesariamente, un peor pronóstico a largo plazo

El tener que conseguir cuanto antes una carga viral indetectable puede añadir ansiedad al inicio de la terapia

Xavier Franquet - 25/06/2010

El comienzo del tratamiento antirretroviral es un momento muy importante para las personas que viven con VIH. A la preocupación sobre la nueva rutina en las tomas de fármacos, la tolerancia al tratamiento y los posibles efectos secundarios, se une a veces la ansiedad por lograr que la carga viral alcance la indetectabilidad lo antes posible.

Esto es así porque predomina la idea de que, cuanto antes consigamos que la carga viral se sitúe por debajo de las 50 copias/mL, mejor será la eficacia del tratamiento a largo plazo. Pues bien, ahora, un equipo de investigadores británicos viene a desmentir esta hipótesis con datos procedentes del análisis de varios estudios recientes. El trabajo ha sido publicado en la edición del 19 de junio de la revista AIDS.

En general, se dice que una respuesta rápida consiste en una reducción del ARN del VIH (carga viral) hasta niveles indetectables en un período máximo de tiempo de 12 semanas tras el inicio del tratamiento antirretroviral; y que se da una respuesta lenta cuando dicha indetectabilidad se ha alcanzado entre las semanas 12 y 24.

En teoría, algunos investigadores piensan que una respuesta rápida al tratamiento confiere más beneficios que una respuesta lenta, como una mayor probabilidad de mantener una carga viral indetectable durante un período largo de tiempo. Sin embargo, este extremo no habría sido del todo probado.

Ahora, un equipo del Hospital Chelsea and Westminster [Londres, Reino Unido], liderado por Graeme Moyle, ha analizado datos de dos estudios recientes: ARTEMIS y TITAN. Ambos ensayos incluyeron a personas sin experiencia previa en el uso de antirretrovirales y compararon darunavir (DRV, Prezista^®) potenciado con ritonavir (Norvir^®) con lopinavir/ritonavir (LPV/r, Kaletra^®).

Moyle y su equipo de colaboradores encontraron que las personas que mostraban respuestas virológicas más lentas no tenían menos probabilidades de presentar carga viral indetectable al cabo de 96 semanas de tratamiento que aquéllas que obtuvieron una respuesta más rápida. En cambio, sí hallaron una relación entre la carga viral basal (en el momento del inicio del tratamiento) y la eficacia de la terapia a largo plazo.

Aquellos pacientes con cargas virales muy altas tenían más probabilidades de experimentar un rebote de la replicación viral que los que tenían cargas virales basales más bajas. Aunque no dan cifras, habitualmente se considera carga viral alta un valor igual o superior a 100.000 copias/mL.

En el estudio ARTEMIS, aquellas personas que tomaron LPV/r también tuvieron más probabilidades de haber experimentado rebotes virales a la semana 96 que las personas que tomaron DRV/r.

Los autores hallaron que los resultados de los estudios TITAN y ARTEMIS eran coherentes con los de otros estudios. En el ACTG 5142, los participantes que tomaron combinaciones con efavirenz (EFV, Sustiva^®) obtuvieron descensos de carga viral más rápidos que aquéllos que recibieron LPV/r. Sin embargo, tras 96 semanas de tratamiento, los fracasos atribuibles a LPV/r se asociaron, en menor medida, con la aparición de resistencias que los relacionados con EFV.

De manera similar, un estudio que comparaba raltegravir (RAL, Isentress^®) con EFV encontró proporciones parecidas de personas con carga viral indetectable en ambos grupos, a pesar de que las que tomaron RAL vieron como sus cargas virales descendían más rápidamente durante las primeras semanas de tratamiento.

También parece que se repite el mismo patrón entre pacientes con experiencia previa en el uso de antirretrovirales. En el estudio DUET, que comparó etravirina (ETV, Intelence^®) con placebo [en ambos casos junto a una terapia de base optimizada que incluía DRV/r], un descenso más rápido de la carga viral no predijo el éxito del tratamiento a largo plazo.

Es importante que este tipo de análisis se incorpore a los estudios en curso para arrojar más luz sobre si las caídas más rápidas de carga viral aportan o no algún beneficio a medio y largo plazo.

Fuente: Aidsmeds.
Referencia: Moyle G, DeMasi R, Hill A, et al. Does earlier HIV RNA suppression provide long-term benefits? AIDS. 2010 June 19; 24(10): 1.591-1.593.