Se anuncia el inicio de la fase III de dos ensayos que evaluarán un nuevo inhibidor de la integrasa

S/GSK1349572 se probará en pacientes con VIH con y sin experiencia en el uso de tratamiento antirretroviral

Juanse Hernández (gTt-VIH) - 28/10/2010

Según un comunicado de prensa distribuido la semana pasada de forma conjunta por ViiV Healthcare y la compañía farmacéutica Shionogi, ambos laboratorios han empezado dos ensayos de fase III que evaluarán su inhibidor de la integrasa experimental S/GSK1349572 en cerca de 1.500 personas con VIH.

Recientemente, los resultados de un estudio de fase IIb (SPRING-1) mostraron que este nuevo compuesto, que se administra una vez al día sin necesidad de potenciador, tiene una buena tolerabilidad y una potente actividad antiviral incluso sobre cepas de VIH con mutaciones de resistencia a raltegravir (Isentress^®), el único fármaco de la familia de los inhibidores de la integrasa comercializado.

El programa clínico de fase III que ahora se inicia incluye dos estudios: el SPRING-2, que probará S/GSK1349572 en pacientes con VIH sin experiencia en el empleo de tratamiento antirretroviral, y el SAILING, que lo hará en pacientes pretratados, pero naive a los inhibidores de la integrasa.

El ensayo SPRING-2 es un estudio de fase III, multicéntrico, de no inferioridad, distribución aleatoria, ciego, con brazo control activo y grupo paralelo que incluirá, aproximadamente, a 788 participantes con VIH sin experiencia en la toma de terapia antirretroviral. Este estudio de no inferioridad comparará los resultados de seguridad y eficacia de S/GSK1349572 y raltegravir. Ambos inhibidores de la integrasa se administrarán junto con dos análogos de nucleósido/nucleótido seleccionados por el investigadores: o abacavir y lamivudina (Kivexa^®), o bien tenofovir y emtricitabina (Truvada^®).

El objetivo principal de este ensayo será mostrar la actividad antiviral de 50mg de S/GSK1349572 una vez al día frente a 400mg de raltegravir dos veces al día durante un período de 48 semanas. Entre los objetivos secundarios figuran evaluar la actividad antiviral a 96 semanas, comparar los inhibidores de la integrasa en términos de tolerabilidad, seguridad a largo plazo y respuesta inmunitaria y virológica, y examinar la resistencia viral en los participantes en los que se produzca fracaso virológico.

El ensayo SAILING es también un estudio de fase III, multicéntrico, de no inferioridad, distribución aleatoria, doble ciego, con brazo control activo y grupo paralelo que inscribirá alrededor de 688 personas con VIH pretratadas, pero sin experiencia en el uso de inhibidores de la integrasa. Este estudio de no inferioridad evaluará la eficacia antiviral de S/GSK1349572 en comparación con raltegravir.

El objetivo principal de este estudio será demostrar la eficacia antiviral de 50mg de S/GSK1349572 una vez al día frente a 400mg de raltegravir dos veces al día en combinación con un régimen de base compuesto por entre 1 y 2 agentes completamente activos durante un período de 48 semanas. Entre los objetivos secundarios se incluyen evaluar la actividad antiviral a largo plazo, la farmacocinética, la relación entre farmacocinética y actividad antiviral, y la tolerabilidad y seguridad de S/GSK1349572 en comparación con raltegravir.

En España, se prevé que cincuenta centros hospitalarios participen en los ensayos de fase III de este nuevo inhibidor de la integrasa.

ViiV Healthcare y Shionogi también están desarrollando otros inhibidores de la integrasa, entre los que figura S/GSK1265744, que se encuentra en la actualidad en fase II de desarrollo, y del que sería deseable que fuese realmente activo frente a una gran variedad de cepas del VIH resistentes a raltegravir, dadas las limitaciones (observadas en el estudio VIKING) de S/GSK1349572 para inhibir la replicación viral en pacientes con VIH que habían desarrollado previamente resistencia a raltegravir en la posición Q148 y alguna otra mutación secundaria.

Fuente: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH.
Referencias: Comunicado de Prensa de Shionogi-ViiV Healthcare LLC (21/10/10): Shionogi-ViiV Healthcare LLC Initiates Phase III Clinical Programme for Investigational Once-Daily HIV Integrase Inhibitor.

Eron J, et al. Activity of a next generation integrase inhibitor (INI), S/GSK1349572, in subjects with HIV exhibiting raltegravir resistance: initial results of VIKING study (ING112961). Eighteenth International AIDS Conference, Vienna, abstract MOAB0105, 2010.

Desarrollo de mutaciones de resistencia a raltegravir y efavirenz en personas sin experiencia en tratamientos

El inhibidor de la integrasa podría presentar una barrera genética más elevada

Francesc Martínez - 17/06/2010

Un estudio presentado en el Taller Internacional sobre Resistencia a Fármacos contra el VIH y las Hepatitis, que se celebró la semana pasada en Dubrovnik [Croacia], ha evidenciado que el desarrollo de virus resistentes a raltegravir (Isentress^®) es más lento que en el caso del no análogo de nucleósido efavirenz (Sustiva^®; también en Atripla^®) cuando personas sin experiencia en tratamientos toman uno de los dos fármacos junto con tenofovir (Viread^®; también en Truvada^® o Atripla^®) y lamivudina [3TC, Epivir^®; también en Kivexa^®, Combivir^® ó Trizivir^®] ó emtricitabina (FTC, Emtriva^®; también en Truvada^® y Atripla^®).

El estudio analizó los resultados relativos al desarrollo de mutaciones de resistencia que conllevaron fracaso virológico en dos ensayos de distribución aleatoria que comparaban raltegravir con efavirenz: el ensayo de fase II llamado Protocol 004 y el de fase III conocido como STARTMRK.

En ambos ensayos, raltegravir mostró una eficacia similar a efavirenz. Un total de 441 personas naive recibieron raltegravir en dichos estudios, el 2% de las cuales experimentaron fracaso virológico con mutaciones de resistencia. En el caso de las personas a las que se administró efavirenz, el porcentaje de fracasos virológicos con mutaciones de resistencia fue del 3%.

En el Protocol 004, los participantes tomaban raltegravir o efavirenz junto a lamivudina y tenofovir; en el STARTMRK el diseño era parecido, pero con emtricitabina en vez de lamivudina.

El concepto de fracaso virológico también difirió entre ambos estudios. Así, en el Protocol 004 se consideró fracaso virológico la obtención, en dos análisis consecutivos, de una carga viral superior a 400 copias/mL tras una respuesta inicial con una viremia inferior a 40 copias/mL o un incremento superior a 1log₁₀ en la carga viral respecto al nivel nadir. En cambio, en el ensayo STARTMRK se consideró fracaso virológico la presencia de una carga viral por encima de 50 copias/mL al interrumpir prematuramente el tratamiento, en la semana 24 de estudio ó tras una respuesta inicial que conllevara una viremia inferior a 50 copias/mL.

En cinco de los 11 casos en los que efavirenz fracasó se observó la aparición de mutaciones de resistencia al fármaco de forma simultánea a las que se dieron en el caso de lamivudina o emtricitabina. En cuatro de las 6 personas restantes, el desarrollo de resistencia a efavirenz fue previo al de los otros fármacos.

En ocho de los 10 casos de fracaso virológico con raltegravir, las mutaciones de resistencia a lamivudina o emtricitabina tuvieron lugar con más rapidez que las que conferían resistencia a raltegravir. En los dos casos restantes, las mutaciones aparecieron de forma simultánea.

Una persona en la que se produjeron mutaciones de resistencia a emtricitabina en la semana 24 de estudio no las desarrolló en el caso de raltegravir durante las 96 semanas de seguimiento, a pesar de seguir bajo el mismo tratamiento. Un caso similar se dio en una persona que desarrolló mutaciones de resistencia a lamivudina durante las primeras 8 semanas; las asociadas a raltegravir aparecieron tras más de un año con el mismo régimen.

Después de la presentación, y en relación con este punto, el investigador suizo Huldrych Gunthard destacó que mantener a personas bajo un régimen que está fracasando durante tanto tiempo es una estrategia que la mayoría de médicos no permitirían.

Aunque los hallazgos sugieren que raltegravir podría presentar una mayor barrera genética que efavirenz, cabe destacar que, en el marco del este taller, se apreció que la mayoría de fracasos terapéuticos con raltegravir no podían asociarse con mutaciones de resistencia conocidas, lo que podría indicar la existencia de otras mutaciones de este tipo todavía por descubrir y sesgaría las conclusiones relativas a la barrera genética de raltegravir que podrían extraerse del presente estudio.

Fuente: NATAP.
Referencia: Miller M, Fransen S, Huang W, et al. Temporal order of resistance emergence for lamivudine/emtricitabine, efavirenz and raltegravir in treatment-naive patients. International HIV and Hepatitis Drug Resistance Workshop. June 8-12, 2010. Dubrovnik. Croatia. Abstract 3.