Las sesiones de meditación podrían ser beneficiosas para mantener los niveles de CD4

Estas podrían tener especial utilidad para las personas con VIH y estrés

Francesc Martínez (gTt-VIH) - 20/12/2010

La meditación de atención plena es una técnica procedente del Budismo que ha mostrado cierta capacidad para reducir el estrés en determinados grupos de personas. Sus efectos sobre dicho desorden psicológico asociado a la infección por VIH, sin embargo, no habían sido evaluados de forma específica.

Por ello, un equipo de investigadores de la Universidad de California en Los Ángeles (EE UU) comparó el efecto de un programa basado en la meditación de atención plena para la reducción del estrés [MBSR, en sus siglas en inglés], de 8 semanas de duración, con el de un seminario acerca de educación para disminuir el estrés realizado en una única sesión [grupo control] sobre los niveles de CD4 en personas con VIH bajo los efectos de esta afección psicológica.

El ensayo fue de tipo simple ciego y de distribución aleatoria y se efectuó entre noviembre de 2005 y diciembre de 2007. Participaron en el mismo un total de 48 personas con VIH -con la diversidad característica de la comunidad seropositiva-, que fueron incluidas en uno de los dos grupos del estudio.

El objetivo principal del ensayo fue evaluar el efecto de las terapias sobre los niveles séricos de células CD4. Así, mientras que las personas del grupo control mostraron una disminución de los niveles de CD4, aquellas del grupo de MBSR tuvieron unos niveles de estos linfocitos similares antes y después de la intervención.

El efecto positivo de la meditación de atención plena fue independiente del uso de los antirretrovirales. Un análisis adicional indicó que la adhesión al MBSR -medida a partir de la presencia en las sesiones de los voluntarios- influyó en los efectos del programa sobre los niveles de CD4.

Los autores del estudio concluyeron que estos hallazgos proporcionan un apoyo a la posible indicación de la meditación de atención plena para mantener los niveles de CD4 en personas con VIH. Con todo, el estudio cuenta con algunas limitaciones, como la pequeña muestra evaluada o la no medición del efecto del MBSR sobre otros parámetros asociados a la infección por VIH tales como la carga viral. La ausencia de un seguimiento a largo plazo haría interesante su implantación en estudios posteriores, lo que permitiría observar la persistencia y/o reversibilidad de los efectos del programa de meditación, poniéndose de relieve su verdadero impacto.

De manera más general, el presente estudio pone de manifiesto un aspecto hallado en muchas dolencias diferentes a la infección por VIH: el efecto del estado psicológico de una persona sobre la progresión de la enfermedad.

Fuente: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos de VIH.

Referencia: Creswell JD, Myers HF, Cole SW, Irwin MR. Mindfulness meditation training effects on CD4+ T lymphocytes in HIV-1 infected adults: a small randomized controlled trial.Brain Behav Immun. 2009 Feb; 23(2): 184-188. Epub 2008 Jul 19.

¿Por qué no bajan los CD4 en algunas personas con carga viral detectable?

Un equipo de la Clínica Mayo encuentra una explicación a esta aparente contradicción

Xavier Franquet (gTt-VIH) - 13/12/2010

Un equipo de investigadores de la Clínica Mayo ha descubierto un mecanismo por el cual ciertos virus con unas mutaciones determinadas -que confieren resistencia a la clase de antirretrovirales llamados inhibidores de la proteasa [IP]- son, contrariamente a lo que cabría esperar, menos agresivos para el sistema inmunitario. Al menos, en lo que a la destrucción de linfocitos-T CD4 se refiere.

El propósito de la investigación, cuyos resultados han sido publicados en la edición digital del 24 de noviembre de PLoS Pathogens, fue alcanzar un mayor conocimiento y comprensión de lo que ocurre en aquellas personas cuyo tratamiento ha fracasado virológicamente -y, por tanto, tienen la carga viral detectable con virus resistente- pero sus recuentos de CD4 no descienden, sino que, en algunos casos, incluso aumentan. Lo más habitual es que cuando se produce un fracaso virológico del tratamiento, y el virus se reproduce, el recuento de CD4 empiece a disminuir. En este grupo de pacientes, a pesar de que el VIH mutado se replica de igual modo que el de tipo salvaje, ello no conlleva una reducción paulatina de los CD4. Una de las razones que explicaría esto se encuentra en el tipo de resistencia que se ha desarrollado en esos virus.

En concreto, en la proteasa del VIH de estas personas se han identificado las mutaciones I54V y V82A. Ambas pueden emerger con el uso de la mayor parte de antirretrovirales de la clase de los IP y pueden comprometer la eficacia de casi todos los fármacos de esta clase. Al parecer, desempeñan un papel importante en este fenómeno.

La proteasa del VIH es una enzima fundamental para la progresión de la infección, pues interviene en el ciclo vital del virus, dentro del citoplasma de la célula infectada. Su misión es partir proteínas virales para que puedan ser usadas en la formación de nuevos virus. Además de este efecto, también se sabía que la proteasa tiene un papel importante en la destrucción de linfocitos-T CD4. Los resultados de esta investigación vienen ahora a arrojar más luz sobre este mecanismo tóxico para las células y, por extensión, para el sistema inmunitario. Así, siguiendo el mismo procedimiento, la proteasa corta también otras proteínas naturales de la célula, como la procaspasa 8. El resultado de este proceso es una nueva proteína llamada Casp8p41.

La proteína Casp8p41 sólo se encuentra en la infección por VIH y está directamente involucrada en la muerte celular. Lo que este grupo de investigadores ha observado es que las células infectadas por virus que tienen las mencionadas mutaciones en la proteasa (I54V y V82A) producen menos Casp8p41, lo que conduce a una menor muerte celular. Además, también se ha advertido una menor tasa de destrucción de células no infectadas, aunque el mecanismo por el que esto sucede no ha podido todavía ser determinado.

En la discusión que acompaña a los resultados del estudio, los autores sugieren que, a continuación, será interesante analizar qué sucede con la producción de Casp8p41 cuando se combinan I54V y V82A con otras mutaciones que no se asocian con este efecto, como por ejemplo la L63P o la L90M; o con mutaciones que no tienen lugar en la proteasa (polipéptido gag-pol, por ejemplo), pero que influyen en su actividad. Otra mutación que también, aunque en menor medida, se asoció a menos creación de Casp8p41 y de muerte celular, en comparación con lo que se observa con el virus salvaje (sin mutaciones), fue la L10I.

A pesar de que todavía es pronto para valorar las implicaciones futuras de este descubrimiento, A. D. Badley, uno de los investigadores, declaró que “los resultados del presente estudio sugieren que si un tratamiento está fracasando en un paciente, y no se dispone de otros fármacos eficaces, podría ser mejor seguir tomando el mismo tratamiento para aprovecharse de esta capacidad mermada del VIH para destruir células CD4”.

Un pasó más allá, que este mismo equipo de científicos está dando, consiste en estudiar si la medición de los niveles de Casp8p41 podría ayudar a determinar cuándo debe cambiarse la terapia antirretroviral. De hecho, ya se ha desarrollado un método para medirlos en la sangre de los pacientes. Todos estos nuevos hallazgos podrían llevar a la creación de una nueva herramienta diagnóstica para el tratamiento del VIH que sirviera para predecir si el virus de un paciente va a destruir células CD4.

Hasta la fecha, la mutación I54V se ha asociado con diferentes grados de resistencia a todos los IP excepto a darunavir/r (Prezista^®/Norvir^®). En concreto, ha mostrado reducir la susceptibilidad in vitro o la respuesta virológica in vivo a indinavir/r (Crixivan^®/Norvir^®), lopinavir/r (Kaletra^®), nelfinavir (Viracept^®) y saquinavir/r (Invirase^®/Norvir^®). La mutación V82A también se asocia con resistencia a todos lo inhibidores de la proteasa, excepto a darunavir/r. En su presencia, estaría contraindicado el empleo de indinavir/r; asimismo, se ha visto que reduce la susceptibilidad in vitro o la respuesta virológica in vivo a lopinavir/r y nelfinavir. Los investigadores de la Clínica Mayo han bautizado a estas mutaciones con el nombre de mutaciones asociadas a la discordancia (MAD; o DAM, en sus siglas en inglés).

Fuente: HIVandHepatitis / Stantford HIV Drug Resitance Database / Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH.

Referencias: Natesampillai S, Nie Z, Cummins NW, Badley AD, et al. Patients with Discordant Responses to Antiretroviral Therapy Have Impaired Killing of HIV-Infected T Cells. PLoS Pathogens 6(11): e1001213; 24 de noviembre de 2010.

Mayo Clinic. Mayo Researchers Find Drug-Resistant HIV Patients With Unimpaired Immune Cells. Comunicado de prensa; 30 de noviembre de 2010.

Acontecimientos asociados o no a sida en personas con niveles elevados de CD4

Una carga viral no controlada incrementa la incidencia de ambos tipos de acontecimientos

Framcesc Martínez (gTt-VIH) - 17/11/2010

Un fenómeno poco frecuente, aunque se da en algunas personas, consiste en presentar una replicación del VIH descontrolada pero con unos niveles de CD4 lo suficientemente elevados como para que el riesgo de padecer sida sea muy bajo y, en consecuencia, también el de desarrollar enfermedades asociadas.

Dados los pocos ensayos realizados al respecto, un equipo de investigadores llevó a cabo un estudio, presentado en el X Congreso Internacional sobre Terapia Farmacológica en la Infección por VIH, celebrado la semana pasada en Glasgow (Escocia, Reino Unido), en el que evaluó la incidencia de acontecimientos asociados o no con sida en personas con niveles de CD4 superiores a 350 células/mm³ clasificadas de acuerdo con su carga viral (≤500 copias/mL, 501-10.000 copias/mL ó >10.000 copias/mL).

En el estudio se incluyó a 10.998 participantes. Los resultados del ensayo fueron analizados para investigar la relación entre la carga viral y los acontecimientos clínicos teniendo en cuenta los ajustes en función de factores de confusión.

Los participantes sumaron datos equivalentes a un total de 43.524 persona-años de seguimiento. La mayor parte de este período acumulado (el 80%) estuvo integrado por personas con una carga viral igual o inferior a 500 copias/mL [el 95% de las cuales tomaban terapia antirretroviral (TARV)], un 12%, por participantes con una carga viral entre 501 y 10.000 copias/mL (de los que el 72% tomaban TARV), y un 8%, por pacientes con carga viral superior a 10.000 copias/mL (de los que el 64% seguían un tratamiento anti-VIH).

Durante el seguimiento, tuvieron lugar un total de 379 acontecimientos asociados a sida, de los cuales 14 fueron muertes. Se observó una incidencia de acontecimientos relacionados con sida en personas con una carga viral ≤500 copias/mL (tasa de incidencia [TI]: 0,69/100 persona-años de seguimiento; intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 0,60 - 0,78) inferior a la registrada en aquéllas que tenían una carga viral >10.000 copias/mL (TI: 2,38/100 persona-años de seguimiento; IC95%: 1,87 - 2,89).

También se dieron 532 acontecimientos no asociados a sida, 131 de los cuales fueron fallecimientos. Las personas con una carga viral £500 copias/mL presentaron una TI de eventos no relacionados con sida de 1,50/100 persona-años de seguimiento (IC95%: 1,36 - 1,64), en tanto que aquéllas con una carga viral >10.000 experimentaron una TI de 1,43/100 persona-años de seguimiento (IC95%: 0,96 - 1,89).

Mientras que la tasa de incidencia de acontecimientos asociados a sida fue más de tres veces superior en el grupo con carga viral >10.000 copias/mL que la hallada en el grupo con carga viral ≤500 copias/mL, no se apreciaron diferencias significativas en la TI de acontecimientos no relacionados con sida (p= 0,90) tras un análisis univariable.

Sin embargo, tras ajustar los resultados en función de la edad y el momento de inicio de la TARV, se observaron unas tasas de incidencia de acontecimientos no asociados a sida en personas con carga viral entre 501 y 10.000 copias/mL y en aquéllas con una carga viral >10.000 copias/mL significativamente superiores a las registradas en personas con una carga viral ≤500 copias/mL (p= 0,008 y p= 0,05, respectivamente).

El efecto de la carga viral fue independiente de los recuentos de CD4 de los participantes.

Los autores del estudio concluyeron que, en personas con recuentos de CD4 superiores a 350 células/mm³, se apreció un incremento significativo tanto de los acontecimientos asociados a sida como de aquéllos no relacionados con dicho síndrome en pacientes con una carga viral no controlada, incluso tras ajustar los resultados en función de los niveles de CD4 o del uso de terapia anti-VIH. Asimismo, destacaron que, aunque el mayor número de acontecimientos asociados a sida advertido en personas con carga viral descontrolada era previsible, el de acontecimientos no relacionados con dicho síndrome era más difícilmente predecible, sobre todo tras no encontrarse diferencias entre las pacientes con replicación viral intermedia y aquéllos con replicación elevada.

Fuente: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH.
Referencia: Reekie J, Gatell J, Yust I, Bakowska E Rachmanova A, et al. Fatal and non-fatal AIDS and non-AIDS events in HIV-1 infected patients with high CD4 counts. Tenth International Congress on Drug Therapy in HIV Infection. November 7-11, 2010. Glasgow. Abstract O439.

Una nueva aplicación informática ayuda a predecir qué tratamiento anti-VIH podría funcionar mejor en un paciente determinado

La herramienta podría ser de gran utilidad para profesionales de la salud de países donde los recursos y la experiencia son escasos

Juanse Hernández (gTt-VIH) - 19/10/2010

Según un comunicado de prensa difundido a principios de octubre por HIV Resistance Response Database Initiative (RDI), este grupo de investigación independiente y sin ánimo de lucro del Reino Unido acaba de lanzar una aplicación informática, gratuita y disponible en Internet, que permitirá ayudar a los médicos especializados en VIH a seleccionar la mejor combinación antirretroviral para sus pacientes.

RDI se creó en 2002 con la misión de mejorar el manejo clínico de la infección por VIH a través de la aplicación de la bioinformática. Fruto de su labor ha sido la creación de una gran base de datos que contiene información sobre resultados de tratamiento y resistencia a los fármacos antirretrovirales de cerca de 70.000 pacientes procedentes de más de 15 países.

Para personas que empiezan la terapia antirretroviral por primera vez, las opciones son normalmente bastante claras. Dado que todas las combinaciones recomendadas por los paneles de expertos y autoridades sanitarias han mostrado su seguridad y eficacia a la hora de controlar el virus y reducir la replicación del VIH hasta niveles indetectables, la elección, por lo general, se reduce a la combinación que será más fácil de tomar y tiene menos efectos secundarios problemáticos. Sin embargo, para aquellos pacientes que están tomando su tercer, cuarto o quinto régimen -o para aquellas personas que han sido infectadas por cepas de VIH resistente-, las decisiones sobre tratamiento pueden suponer un desafío. Actualmente, en este contexto, los médicos necesitan revisar los resultados a menudo complejos de las pruebas de genotipado, que identifican las mutaciones de resistencia a los fármacos que el virus ha desarrollado, junto con el historial terapéutico del paciente, para identificar qué combinación tiene más probabilidades de funcionar.

Ahora, esta nueva herramienta informática desarrollada por RDI permitirá a los médicos hacer predicciones más precisas sobre regímenes antirretrovirales que podrían funcionar mejor en sus pacientes. La aplicación, llamada Sistema de Predicción de Respuesta al Tratamiento del VIH (HIV-TRePS, en sus siglas en inglés), utiliza simulaciones informáticas basadas en los historiales médicos de más de 70.000 personas con VIH de todo el mundo para determinar qué tratamientos funcionarán mejor en un paciente determinado.

Para emplear la herramienta, a la que se puede acceder de forma gratuita previo registro en la página web de RDI, el profesional sanitario necesitará introducir los resultados de la prueba de resistencia genotípica, la carga viral, el recuento de CD4 y el historial de tratamiento del paciente. En cuestión de segundos, la aplicación proporciona una lista de combinaciones clasificadas por su potencia y tolerabilidad. El modelo calcula la probabilidad de cada combinación de fármacos para reducir la carga viral por debajo del nivel de detección (<50>.

"Estamos ante un desarrollo muy emocionante: el sistema literalmente pone la experiencia de tratar a miles de pacientes diferentes al alcance del médico", ha señalado Julio Montaner, del Centro para la Excelencia en VIH/Sida de la Columbia Británica en Vancouver (Canadá). "Tiene el potencial para mejorar los resultados de las personas con VIH/sida en todo el mundo, sobre todo donde los recursos y los conocimientos son escasos".

HIV-TRePs mostró durante su período de desarrollo y pruebas una precisión de aproximadamente un 80%, una tasa más elevada que otros métodos disponibles con una precisión cercana a un 54% para predecir qué regímenes podrían funcionar mejor. Con todo, los responsables de la aplicación advierten de que este sistema informático no debería sustituir al criterio y la atención del especialista en VIH.

“Estamos muy entusiasmados con el lanzamiento de este sistema, que es un hito para nosotros, nuestros socios de investigación en todo el mundo y también para el uso de la bioinformática aplicada en medicina", ha indicado Brendan Despensa, presidenta científica de RDI. "Creemos que este enfoque puede marcar una diferencia significativa en una variedad de escenarios y enfermedades".

Fuente: Aidsmeds / Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH.
Referencia: Comunicado de Prensa de HIV Resistance Response Database Initiative (06/10/10): “New computer modeling system predicts responses to HIV and AIDS Treatment”.

Se inicia un estudio de fase II con interleuquina 7 para el tratamiento de personas con respuesta discordante

Los estudios previos muestran la recuperación de diversas líneas celulares CD4+ y CD8+

Francesc Martínez (gTt-VIH) - 18/10/2010

Un nuevo ensayo de fase II conocido como INSPIRE 3 ha empezado la inclusión de participantes para evaluar el empleo de interleuquina 7 recombinante humana (CYT107) en personas con respuesta discordante a la terapia antirretroviral de gran actividad [TARGA].

El presente estudio, multicéntrico, abierto, de distribución aleatoria y controlado con placebo, contará con 80 participantes e investigará la eficacia y seguridad de CYT107 para restablecer y mantener unos niveles de CD4 por encima de 500 células/mm³ en personas con unos recuentos entre 101 y 350 células/mm³ tras, al menos, dos años tomando TARGA y con carga viral indetectable durante un mínimo de 18 meses.

Los anteriores ensayos llevados a cabo con CYT107 (INSPIRE e INSPIRE 2) demostraron que el fármaco era bien tolerado, que la dosis óptima en cuanto a eficacia y seguridad era de 20 µg/kg/semana, y que un único ciclo de tratamiento [tres inyecciones subcutáneas] inducía un incremento rápido y sostenido de las células CD4+ y CD8+, de manera que la mayoría de participantes alcanzaba recuentos superiores a 500 células/mm³ tres semanas después de iniciar el tratamiento.

En dichos estudios, CYT107 indujo el incremento en el número de diversos subtipos de células T: de memoria, naive, efectoras y otras de tipo más inmaduro. Este hecho resulta esperanzador, ya que la terapia basada en interleuquina 2 (IL-2), que fracasó un tiempo atrás, aumentaba el número de otros tipos de células-T.

El objetivo principal del INSPIRE 3 será investigar la actividad y seguridad de ciclos consecutivos de tratamiento con CYT107 en dosis de 20 µg/kg/semana -la considerada como dosis óptima en anteriores estudios- en períodos de dos semanas, hasta un máximo de cuatro ciclos en veintiún meses o de tres en doce meses.

Los 80 participantes incluidos en el estudio serán distribuidos aleatoriamente para recibir TARGA y CYT107 o bien TARGA solamente -grupo control-, en una proporción de tres pacientes con CYT107 por cada integrante del grupo control.

Entre los objetivos secundarios del estudio estarán: caracterizar la seguridad a largo plazo de CYT107 en ciclos repetidos de tratamiento, determinar los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos -de modo que permitan construir modelos- y los efectos inmunofarmacológicos (como el incremento del ciclo celular de las células-T, la inhibición de la apoptosis de dicha línea celular, el aumento de la producción de este tipo de linfocitos, la recuperación de la diversidad de estas células), examinar respuestas anti-VIH específicas o verificar si las células-T conservan la memoria relativa a los antígenos virales, evaluar el efecto de CYT107 sobre la hiperactivación inmunitaria asociada al VIH y medir el tiempo bajo tratamiento profiláctico frente a infecciones oportunistas.

El anterior fracaso de la terapia con IL-2 hace que sea importante tener cautela y esperar a que el presente estudio aporte resultados antes de albergar grandes esperanzas. Un tratamiento eficaz que permita la recuperación de unos niveles óptimos de células CD4 y que se correspondan con una mejora notable de la inmunidad sería muy importante para aquellas personas con respuestas discordantes.

Fuente: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH
Referencia: Comunicado de prensa de Cytheris 21/09/2010.

La Agencia Europea del Medicamento actualiza la ficha técnica de Viramune®

Las personas con carga viral indetectable pueden cambiar a nevirapina independientemente de su recuento de CD4

Juanse Hernández (gTt-VIH) - 27/09/2010

Según un comunicado de prensa distribuido la semana pasada por el laboratorio farmacéutico Boehringer-Ingelheim, la Comisión Europea ha aprobado una actualización de la ficha técnica del inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido nevirapina (Viramune^®).

De acuerdo con la información incorporada en esta actualización, las personas con VIH que están tomando un régimen antirretroviral que ha logrado reducir la carga viral hasta niveles indetectables pueden cambiar a nevirapina con independencia de su recuento de células CD4.

La decisión de la Comisión Europea fue adoptada tras recibir la opinión positiva del Comité de Medicamentos para Uso Humano de la Agencia Europea del Medicamento [CHMP y EMA, respectivamente, en sus siglas en inglés]. El CHMP basó su recomendación favorable en toda la evidencia clínica acumulada hasta el momento (datos de más de 12.000 pacientes incluidos en un metanálisis de estudios prospectivos de distribución aleatoria, un análisis retrospectivo de una cohorte de VIH de un único centro hospitalario y varios estudios observacionales), que muestra que el riesgo de hipersensibilidad y/o hepatotoxicidad no aumenta en aquellos pacientes con VIH pretratados que cambian a nevirapina con carga viral indetectable (<50>

Las personas que empiezan por primera vez un régimen antirretroviral que incluye nevirapina podrían experimentar un aumento del riesgo de hipersensibilidad y/o hepatotoxicidad si tienen recuentos elevados de CD4. Por esto motivo, nevirapina no debe administrase como tratamiento de inicio en mujeres con recuentos de CD4 superiores a 250 células/mm³ y en hombres con recuentos por encima de las 400 células/mm³. Para minimizar aún más los efectos secundarios asociados al fármaco, se recomienda comenzar la toma de nevirapina con un comprimido diario de 200mg durante los primeros 14 días y, a continuación, un comprimido de 200mg dos veces al día, junto con al menos dos agentes antirretrovirales adicionales.

La actualización de la ficha técnica amplía las opciones de cambio de tratamiento para pacientes con VIH que desean introducir modificaciones en el régimen que están tomando como consecuencia de los efectos secundarios o por interacciones medicamentosas. Además de ser una opción segura para algunas personas que cambian de tratamiento con independencia de su recuento de CD4, se sabe que nevirapina muestra un efecto favorable sobre el perfil lipídico, lo que puede resultar atractivo para personas con VIH que presentan alteraciones en los niveles de lípidos.

La pauta de dosificación de nevirapina aprobada es de 200mg dos veces al día, como consecuencia del aumento del riesgo de toxicidad hepática en personas que tomaron el fármaco una vez al día en el estudio 2NN, un ensayo a gran escala que evaluó diferentes opciones de dosificación de nevirapina. Sin embargo, un estudio de distribución aleatoria que examinó el cambio de pauta en la administración de la dosis de nevirapina de dos a una vez al día en personas con carga viral indetectable mostró que la dosis de una vez al día tuvo como resultado una tasa de hepatoxicidad no inferior a la observada con la pauta de dos veces al día tras 48 semanas: el 97,4% de las personas del grupo de una toma diaria y el 99,3% de las del grupo de dos tomas no alcanzaron incrementos de las transaminasas ALT/AST de grado 3 ó superior.

Actualmente, Boehringer-Ingelheim está evaluando una formulación de 400mg de nevirapina de liberación prolongada (Viramune XR) -en sustitución de la actual de liberación inmediata de 200mg- que, de aprobarse su comercialización por parte de las autoridades reguladoras, permitirá una única toma diaria en vez de las dos actuales, lo que mejoraría la adhesión a la terapia antirretroviral.

Fuente: Aidsmap / Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH.
Referencia: Comunicado de prensa de de Boehringer-Ingelheim (16/09/10): HIV-1 patients with an undetectable viral load can switch to VIRAMUNE^® regardless of their CD4 count. European Commission approves label change.

ICAAC 2010: Festinavir, un nuevo análogo de nucleósido en investigación

Aunque está estructuralmente relacionado con estavudina, parece presentar una menor incidencia de efectos adversos

Francesc Martínez (gTt-VIH) - 20/09/2010

Un nuevo inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido [ITIN] en investigación llamado festinavir (también denominado OBP-601) ha demostrado una buena eficacia antiviral en un estudio presentado en la 50 Conferencia Interciencias sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia [ICAAC, en sus siglas en inglés].

En ensayos previos in vitro, el fármaco se había mostrado activo frente a cepas del VIH de genotipo salvaje y resistentes a ITIN y a inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINN).

Festinavir es un fármaco relacionado estructuralmente con estavudina (d4T, Zerit^®), un análogo de nucleósido que puede causar graves efectos adversos, como toxicidad mitocondrial, lipoatrofia, neuropatía periférica o daños a nivel hepático. En ensayos in vitro, festinavir ha evidenciado una menor toxicidad, ya que inhibe la síntesis del ADN mitocondrial en menor medida que d4T y, en un estudio con voluntarios sanos, fue bien tolerado en dosis únicas de hasta 900mg.

En el póster presentado en la ICAAC, los investigadores presentaron los resultados de un estudio a doble ciego y controlado con placebo en el que participaron 32 personas con VIH con experiencia en tratamientos que no estaban tomando terapia antirretroviral (TARV). Todos los participantes tenían un promedio de carga viral de unos 4,4log₁₀ y un promedio en el recuento de CD4 de unas 400 células/mm³.

Cuatro cohortes de ocho pacientes cada una fueron incluidas de manera secuencial y recibieron, respectivamente, dosis diarias de 100, 200, 300 y 600mg de festinavir durante 10 días. Dos participantes de cada cohorte tomaron placebo.

Los autores del estudio midieron los niveles de CD4, carga viral y parámetros de seguridad y tolerabilidad tanto antes de empezar el estudio como tras su finalización. En los días 1 y 7 del estudio se realizó un análisis farmacocinético de 24 horas de duración. También se efectuó una secuenciación de los genes correspondientes a la transcriptasa inversa y a la proteasa del VIH al inicio del ensayo y a los días 10 y 17, con el objetivo de detectar el desarrollo de mutaciones de resistencia a festinavir.

La carga viral descendió en 0,87log₁₀ en el grupo que tomaba 100mg diarios de festinavir, en 0,98log₁₀ en el grupo que recibía 200mg del fármaco, en 1,36log₁₀ en el grupo de 300mg y en 1,2log₁₀ en el grupo de 600mg. Entre los participantes a los que se administró placebo, la reducción fue de 0,07log₁₀.

Veintisiete de los 32 participantes experimentaron un total de 99 efectos adversos, de los que 62 se consideraron no relacionados con festinavir.

Los efectos secundarios no mostraron una pauta clara, teniendo en cuenta que los padecieron 4 personas del grupo que tomó 100mg de festinavir, 2 del grupo de 200mg, 5 del grupo de 300mg, 1 del grupo de 600mg y 4 del grupo al que se administró placebo.

Los efectos adversos moderados o graves se dieron, principalmente, en el grupo que tomó 100mg de festinavir (5 casos) y en el que recibió 600mg (6 casos).

Dos efectos secundarios de grado 4 tuvieron lugar en el grupo que tomó 600mg, pero se consideró que no estaban relacionados con festinavir.

En el análisis farmacocinético se halló un área bajo la curva de la concentración dependiente de la dosis del fármaco administrada, mientras que en el análisis genotípico no se observó el desarrollo de nuevas mutaciones de resistencia.

En sus conclusiones los investigadores señalan que festinavir administrado en monoterapia en dosis de hasta 600mg a pacientes con VIH pretratados proporcionó una buena eficacia antiviral. Los resultados relativos a tolerabilidad y seguridad también fueron positivos, así como también el perfil de resistencias. Sin embargo, al tratarse de un ensayo reducido, serán necesarios otros de mayor tamaño para dotar de mayor robustez a las conclusiones extraídas de éste.

Fuente: HIVandHepatitis.
Referencia: Cotte L, Dellamonica P, Raffi F, et al. A Phase-Ib/IIa Dose-Escalation Study of OBP-601 (4'-ethynyl-d4T, Festinavir) in Treatment-Experienced, HIV-1-Infected Patients. 50th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC 2010). Boston, September 12-15, 2010.

La TARGA incrementa la respuesta inmunitaria frente al virus causante del sarcoma de Kaposi

Los beneficios se observan incluso en personas que inician la terapia con bajos niveles de CD4

Francesc Martínez (gTt-VIH) - 13/09/2010

Según un estudio publicado en la edición del 10 de septiembre de la revista AIDS, el comienzo de la terapia antirretroviral aumenta de forma significativa la respuesta inmunitaria frente al virus causante del sarcoma de Kaposi [SK], una enfermedad que se considera definitoria de sida. Estos beneficios se apreciaron incluso en personas que empezaron el tratamiento anti-VIH con bajos recuentos de CD4.

Durante los primeros años de la epidemia de la infección por VIH, el sarcoma de Kaposi fue uno de los cánceres más comunes entre personas con el virus de la inmunodeficiencia humana. La llegada de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) redujo drásticamente los nuevos casos de SK y lo hizo desaparecer de muchas personas que lo padecían. Aunque se observó que la TARGA era muy beneficiosa contra el SK, se desconocía el mecanismo por el cual actuaba frente a este tipo de cáncer.

Para comprender dicho mecanismo, un equipo de investigadores de la Universidad de California en Los Ángeles (EE UU) analizó muestras sanguíneas de 272 hombres que practicaban sexo con hombres [HSH] con VIH que iniciaron la TARGA entre 1996 y 2004. Se tomó una muestra de cada participante aproximadamente un mes antes de empezar la terapia combinada, y otra, 24 meses después de dicho inicio. Veintidós de los participantes tenían SK antes de comenzar el tratamiento.

Los autores del estudio evaluaron dos tipos de anticuerpos de las muestras -latentes y líticos- contra el virus que causa el sarcoma de Kaposi, es decir, el virus del herpes humano tipo 8 (VHH-8). Ambos tipos de anticuerpos se unen al VHH-8, pero en distintas partes de su ciclo vital. También se analizó la carga viral sanguínea de este tipo de virus herpético.

Diecisiete personas -siete con sarcoma de Kaposi y diez sin dicho cáncer- presentaban niveles detectables de VHH-8 en sangre al inicio de la TARGA; tras 24 meses bajo esta terapia combinada, dieciséis de ellos no mostraban niveles detectables de este tipo de virus herpético. Otros siete participantes en los que no se hallaron niveles de VHH-8 antes de empezar la TARGA presentaron niveles detectables del virus durante el tratamiento, pero la carga viral del VHH-8 fue baja en todos ellos.

El efecto más importante de la TARGA sobre la respuesta inmunitaria frente al SK estuvo relacionado con la generación de anticuerpos. El número de personas con anticuerpos contra el VHH-8 se incrementó de forma significativa tras el inicio de la TARGA. El efecto fue más pronunciado en aquellos pacientes con SK al comienzo del estudio, los cuales mostraron una probabilidad 22 veces superior a la de las personas que no tenían SK antes de empezar la TARGA de desarrollar una respuesta contra el VHH-8 basada en anticuerpos.

En relación con las personas que sólo tenían anticuerpos frente al VHH-8 una vez iniciada la terapia combinada, los investigadores concluyeron que no se trataba de pacientes infectados por el virus herpético durante la TARGA, sino que antes de empezarla tenían un sistema inmunitario tan debilitado que era incapaz de producir niveles detectables de anticuerpos.

Los autores del estudio hallaron que presentar bajos niveles de CD4 al comenzar la TARGA no supuso una barrera para que el inicio del tratamiento conllevara una potente respuesta inmunitaria contra el sarcoma de Kaposi. Sin embargo, sí se apreció que una edad avanzada y tener niveles elevados de CD8 disminuyeron la probabilidad de experimentar incrementos en el número de anticuerpos frente al VHH-8.

Los investigadores destacaron la capacidad de la TARGA para aumentar la respuesta inmunitaria frente al SK, incluso en personas con bajos niveles de CD4. Asimismo, destacaron que estos beneficios de la terapia combinada podrían ser extrapolables a otras infecciones experimentadas por personas con VIH inmunodeprimidas antes de iniciar el tratamiento antirretroviral.

Fuente: Aidsmeds.
Referencia: Sullivan SG, Hirsch HH, Franceschi S, Steffen I, Amari EB, et al. Kaposi sarcoma herpes virus antibody response and viremia following highly active antiretroviral therapy in the Swiss HIV Cohort study. AIDS. 2010 Sep 10; 24 (14): 2245-2.252.

Un recuento bajo de CD4 reduce la eficacia de las vacunas contra la gripe H1N1 y la estacional en personas con VIH

Sin embargo, su capacidad para generar inmunidad a largo plazo se mantiene de forma independiente de los niveles de CD4

Francesc Martínez (gTt-VIH) - 07/09/2010

Dos nuevos estudios publicados en la edición de septiembre de AIDS han hallado una pobre respuesta inmunitaria en personas con VIH tras la administración tanto de la vacuna contra la gripe estacional como la activa frente a la gripe H1N1. Aun así, los investigadores siguen recomendando la vacunación anual como una manera de mantener la respuesta inmunitaria frente al virus.

Ya en los inicios de la epidemia de la infección por VIH, los investigadores hallaron que las personas inmunodeprimidas tenían un riesgo superior de padecer complicaciones asociadas a la gripe al de la población general. Por esta razón, las personas con VIH fueron incluidas específicamente como segmento de población que debería ser vacunado anualmente contra la gripe estacional. Estas recomendaciones se mantuvieron durante la reciente epidemia de gripe H1N1 en relación con la vacuna frente al nuevo virus.

Sin embargo, diversos estudios han hallado una menor eficacia de varias vacunas en personas con VIH –especialmente aquéllas con bajos recuentos de CD4 o elevadas cargas virales-.

Dado que las respuestas a las vacunas varían notablemente entre las diferentes células inmunitarias, un grupo de investigadores suizos examinó las respuestas inmunitarias de las diferentes líneas celulares a la vacuna contra la gripe estacional administrada en el período 2007-2008 a 31 personas con VIH y a 24 seronegativas.

Como se esperaba, las personas con VIH presentaban peores respuestas a la vacuna que las personas no infectadas, aunque se observaron variaciones en el desarrollo de anticuerpos específicos frente a la vacuna, respuestas de las células T frente a la vacuna y la expansión de las células B de memoria procedentes de vacunaciones previas o exposiciones al virus de la gripe.

De este modo, en relación a la formación de anticuerpos específicos frente a la vacuna, se observaron incrementos significativos en su número en personas sin VIH y en personas seropositivas con recuentos de CD4 superiores a 350 células/mm³. En cambio, en personas con recuentos inferiores a 350 células/mm³, no se observaron incrementos significativos en el número de dichos anticuerpos.

La misma tendencia se observó en relación a las células T específicas contra la vacuna –aquéllas capaces de dirigir la respuesta contra el virus presente en la vacuna-, ya que el 92% de las personas seronegativas, el 64% de aquéllas con VIH y recuentos de CD4 superiores a 350 células/mm³ y el 22% de aquéllas con VIH y recuentos de CD4 inferiores a 350 células/mm³ presentaban una fuerte respuesta de dicha línea celular frente al virus de la gripe.

En cambio, las respuestas de las células B de memoria –procedentes de previas infecciones del virus de la gripe o vacunaciones- fueron elevadas en los tres grupos lo cual justifica –según los investigadores- que se siga vacunando contra la gripe estacional a todas las personas con VIH sin tener en cuenta recuentos de CD4 o carga viral, ya que cuanto más tiempo mantenga una persona dichas células B de memoria, mayor será el grado de protección frente al virus de la gripe.

El segundo de los estudios, llevado a cabo por investigadores de la Universidad de Pennsylvania (EE UU), evaluó las respuestas inmunitarias a la vacuna contra la gripe H1N1 en personas con VIH.

El equipo de investigadores midió los niveles de anticuerpos contra la vacuna en 120 personas con VIH a finales del año 2009. Mientras que más del 90% de las personas sin VIH obtuvieron respuesta frente a la vacuna en la mayor parte de ensayos clínicos, dicha respuesta a nivel de anticuerpos sólo se dio en el 61% de los participantes seropositivos incluidos en el estudio.

Los investigadores señalaron que diferentes patrones de dosificación de la vacuna podrían ser desarrollados específicamente para incrementar la eficacia de la vacuna en personas con VIH. En el estudio, tener bajos niveles de CD4 –como en el estudio relativo a la gripe estacional- constituyó un factor asociado a una peor respuesta a la vacuna.

En la actualidad se están llevando a cabo estudios que evalúan una mayor dosis de vacuna en personas con VIH, lo que podría suponer una mayor eficacia de la vacuna en esta población.

Fuente: Aidsmeds
Referencias: Fritz S, Mossdorf E, Durovic B et al. Virosomal influenza-vaccine induced immunity in HIV-infected individuals with high versus low CD4+ T-cell counts: clues towards a rational vaccination strategy. AIDS. 2010 Sep 10;24(14):2287-9.

Tebas P, Frank I, Lewis M et al. Poor immunogenicity of the H1N1 2009 vaccine in well controlled HIV-infected individuals.AIDS. 2010 Sep 10;24(14):2187-92.

Un antiinflamatorio podría reducir el riesgo cardiovascular de personas con VIH

La función endotelial se incrementó en un 4,4% a las 8 semanas de tratamiento

Francesc Martínez (gTt-VIH) - 15/07/2010

Un estudio llevado a cabo por investigadores de diversas universidades estadounidenses, y publicado en la edición del 1 de junio de la revista AIDS, ha mostrado que el antiinflamatorio pentoxifilina -usado en personas con flujo sanguíneo reducido- podría disminuir la disfunción del endotelio vascular en personas con VIH. Esta acción reduciría el riesgo de padecer aterosclerosis y, por tanto, de sufrir infartos de miocardio.

Diversos estudios han hallado que las personas con VIH tienen un mayor riesgo de presentar enfermedades cardiovasculares que la población general. Aunque las razones de dicho incremento del riesgo no se conocen completamente, la terapia antirretroviral [TARV] y la propia infección por VIH parecen estar implicadas.

La inflamación es una característica importante en la aterosclerosis, una afección en la cual las arterias pierden su elasticidad a causa de acumulaciones en forma de placas de lípidos, células inmunitarias y otras sustancias. Dichas acumulaciones pueden dificultar el flujo sanguíneo y restos de las placas pueden desprenderse y obstruir vasos sanguíneos coronarios o cerebrales, pudiendo producir un infarto de miocardio o cerebral.

Muchas moléculas presentes en la sangre pueden indicar el desarrollo de estos procesos, como los biomarcadores de inflamación, de coagulación o de disfunción endotelial (alteraciones en la cubierta interna de los vasos sanguíneos).

Dado que el estudio SMART mostró que la interrupción de la TARV según los niveles de CD4 se asoció con incrementos en biomarcadores de inflamación y con un mayor riesgo de padecer enfermedades cardíacas, los autores del estudio decidieron examinar la acción del antiinflamatorio pentoxifilina sobre el riesgo cardiovascular en personas con VIH y recuentos de CD4 lo suficientemente elevados como para no empezar todavía el tratamiento antirretroviral.

El ensayo incluyó a 9 participantes (6 hombres y 3 mujeres) con recuentos de CD4 superiores a 350 células/mm³ [mediana de 552 células/mm³], sin experiencia en tratamientos o que no habían tomado TARV durante los últimos 6 meses.

Las personas con enfermedad cardiovascular preexistente, diabetes, presión arterial elevada, uso de fármacos para el colesterol o problemas hepáticos o renales fueron excluidas del estudio.

Todos los participantes recibieron 400mg de pentoxifilina por vía oral 3 veces al día durante 8 semanas. La función endotelial fue calculada por medio de la medición de la dilatación mediada por flujo de la arteria braquial y mediante la dilatación mediada por nitroglicerina.

También se midieron los niveles de algunos biomarcadores de inflamación y de la función endotelial tales como VCAM-1, ICAM-1 y selectina E (moléculas que favorecen la adhesión y el paso a través de los vasos sanguíneos), proteína C reactiva [CRP, en sus siglas en inglés], MCP-1, MIP-1β, TNF-α (la pentoxifilina inhibe su producción), IP-10 y los receptores de TNF de tipo 1 y 2.

Al inicio del estudio, la dilatación mediada por flujo estaba disminuida en un 2,1% en los participantes con VIH respecto a los controles respectivos sin VIH.

Siete participantes completaron el ensayo (los dos restantes abandonaron el estudio por necesitar el inicio de la TARV y un tratamiento para la bronquitis con esteroides, respectivamente).

Tras 8 semanas de tratamiento, la pentoxifilina incrementó la función endotelial de forma significativa (aumento de un 1,5% a las 4 semanas y de un 4,4% a las 8).

La dilatación mediada por nitroglicerina no mostró cambios significativos durante el período estudiado.

El empleo de pentoxifilina redujo significativamente los niveles de VCAM-1 e IP-10, pero no se observaron cambios significativos en los otros biomarcadores evaluados.

Seis participantes tuvieron una diarrea moderada que no les impidió continuar con el tratamiento. No se apreciaron anormalidades en las pruebas de laboratorio efectuadas.

Los investigadores concluyeron que la terapia pudo revertir la disfunción endotelial por medio de la inhibición de la adhesión de los leucocitos al endotelio vascular.

En la línea de este estudio, dos nuevos ensayos de mayor tamaño, de distribución aleatoria y controlados con placebo, se han iniciado recientemente para evaluar los efectos de pentoxifilina sobre la función endotelial de personas con VIH que no requieren TARV. De este modo, se podrán verificar los resultados del presente ensayo y establecer la utilidad de pentoxifilina en la prevención de la disfunción endotelial de personas con VIH.

Fuente: HIVandHepatitis.

Referencia: Gupta SK, Johnson RM, KL Mather KL, et al. Anti-inflammatory treatment with pentoxifylline improves HIV-related endothelial dysfunction: a pilot study. AIDS. 2010 June 1; 4(9): 1.377-1.380.

Riesgo cardiovascular en niños con VIH

Una mayor progresión de la infección afecta negativamente a los niveles de los biomarcadores de dicho riesgo

Francesc Martínez (gTt-VIH) - 13/07/2010

Diversos estudios observacionales han hallado que, en adultos con VIH, existe una tendencia a padecer enfermedades cardiovasculares e infartos de miocardio superior a la observada en personas no infectadas por el virus. Sin embargo, pocos han sido los estudios que han evaluado el riesgo cardiovascular en niños con VIH.

Para analizar los efectos cardiovasculares de la infección por VIH en menores, dos estudios publicados en la edición del 7 de junio del Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes y en la del 15 de mayo de la revista AIDS han calculado, respectivamente, los niveles de biomarcadores cardiovasculares y la presencia de anomalías en la coagulación en niños con VIH.

En el primero de los estudios se evaluaron biomarcadores relacionados con la inflamación (proteína C reactiva [CRP, en sus siglas en inglés], interleuquina 6 [IL-6] y la proteína quimiotáctica de monocitos 1 [MCP-1, en sus siglas en inglés]), la coagulación (fibrinógeno y selectina-P), la disfunción endotelial (ICAM-1, VCAM-1 y selectina-E) y la disfunción metabólica (leptina, una hormona producida por el tejido adiposo).

El ensayo incluyó a 106 niños con VIH -con una edad media de 15 años- y a 55 sin el virus -con una edad media de 12-. Los porcentajes en función del sexo y el índice de masa corporal fueron similares entre ambos grupos. Además de los biomarcadores, los investigadores evaluaron la composición corporal, el porcentaje de CD4, la carga viral y el uso de terapia antirretroviral.

Los niños con VIH presentaban mayores niveles de ICAM-1, VCAM-1, MCP-1, IL-6 y fibrinógeno que aquéllos no infectados por el virus.

Aunque las diferencias no alcanzaron valores significativos, se observó una tendencia a tener mayores niveles de selectina-E (p= 0,07) y CRP (p= 0,08) en niños con VIH.

Al llevar a cabo un análisis multivariable con el grupo de niños seropositivos, un mayor valor del cociente cintura/cadera se asoció con incrementos en ICAM-1 (del 17% por cada incremento de una unidad en la desviación estándar del cociente), en MCP-1 (del 19%), de IL-6 (del 18%) y de CRP (del 59%).

El porcentaje de CD4 se relacionó de forma inversa con los niveles de VCAM-1, MCP-1, IL-6, fibrinógeno y CRP. Así, los niveles de biomarcadores aumentaron a medida que disminuía la función inmunitaria.

En el segundo estudio se evaluaron las anomalías en la coagulación de menores con VIH, además de algunos biomarcadores asociados al riesgo cardiovascular.

De este modo, se midió la concentración de CRP, fibrinógeno, proteínas S y C (anticoagulantes), antitrombina (proteína que inactiva algunas enzimas del sistema de coagulación), dímero-D [subproducto de la eliminación de coágulos que indica una coagulación incrementada] y homocisteína (aminoácido relacionado con un mayor riesgo cardiovascular).

El ensayo contó con la participación de 88 menores con VIH, cuya edad media era de 14 años, y que tenían un promedio en el porcentaje de CD4 del 30%. Los investigadores compararon los niveles de los biomarcadores en función de si los niños tenían una carga viral alta o baja y ajustaron los resultados de acuerdo con factores demográficos, clínicos y relacionados con el tratamiento. En torno a un 75% de los participantes tenían unos niveles de carga viral considerados bajos.

El 51% de los pacientes mostraban un déficit de proteína S y el 8%, de proteína C, lo que indica un riesgo incrementado de padecer trombosis.

Los niños con mayor carga viral tenían menores niveles de proteína S, proteína C y antitrombina, así como niveles incrementados de dímero-D, lo que señala una tendencia a la coagulación incrementada.

Al realizar un análisis multivariable que eliminaba factores de confusión, se apreció que niveles bajos de proteína S (de -11,2%; p= 0,04) o elevados de dímero-D (de +0,13 mg/mL; p= 0,004) estuvieron asociados de forma independiente con cargas virales altas.

Los dos estudios muestran que el progresivo desarrollo de problemas cardiovasculares asociados al VIH no es una afección exclusiva de los adultos, por lo que el control de los diferentes parámetros de inflamación y coagulación debería ser rutinario en toda la población seropositiva, independientemente de su edad.

Fuente: HIVandHepatitis.
Referencias: Miller L, Somarriba G, Orav EJ, et al. Biomarkers of Vascular Dysfunction in Children Infected With Human Immunodeficiency Virus-1. J Acquir Immune Defic Syndr. 2010 June 7. (Epub ahead of print)
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Pontrelli G, Martino AM, Tchidjou HK, et al. HIV is associated with thrombophilia and high D-dimer in children and adolescents. AIDS. 2010 May; 24(8): 1.145-1.151.