ICAAC 2010: El VIH incrementa el riesgo cardiovascular en personas no progresoras a largo plazo

Un estudio muestra la influencia de la infección, por sí misma, en esta población de pacientes que no toman tratamiento

Francesc Martínez (gTt-VIH) - 22/09/2010

En los últimos años, la cronificación de la infección por VIH ha dado lugar a la aparición de diversas complicaciones a largo plazo. Una de ellas son los problemas cardiovasculares, entre los que la aterosclerosis tiene un papel destacado.

Las causas de la presencia de aterosclerosis entre personas con VIH no están claramente definidas, si bien está influida por el envejecimiento, la propia infección por el virus o el uso de determinados antirretrovirales, como algunos inhibidores de la proteasa (IP) o algunos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (ITIN).

Para evaluar de forma más precisa la influencia de la infección por VIH, por sí sola, sobre la incidencia de aterosclerosis, un equipo de investigadores estadounidenses analizó el grosor de la capa íntima-media (IMT, en sus siglas en inglés) del bulbo carotídeo -gracias al cual se puede determinar la presencia o el desarrollo de aterosclerosis- y los niveles de diversos marcadores de inflamación (medidas indirectas del posible desarrollo de aterosclerosis) en personas con VIH no progresoras a largo plazo (NPLP) -en las que su sistema inmunitario puede mantener bajo control la infección sin necesidad de tomar antirretrovirales-. Los resultados fueron presentados la semana pasada en la 50 Conferencia Interciencias sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia [ICAAC, en sus siglas en inglés].

Un total de 13 NPLP participaron en el estudio, cuyos datos fueron comparados con los de 13 personas sin VIH seleccionadas en función de la edad, el sexo y la etnia para actuar de controles. Cuatro de los pacientes no progresores a largo plazo eran controladores de élite (con carga viral del VIH indetectable sin tomar tratamiento antirretroviral).

En el grupo con VIH, 9 participantes eran hombres, 7 personas eran blancas y 6 negras. La mediana de edad era de 44 años y llevaban viviendo con VIH una mediana de 13,5 años. La mediana en el recuento de CD4 era de 440 células/mm³ y la mediana en el recuento nadir, de 380 células/mm³.

Fue común en ambos grupos la presencia de factores de riesgo cardiovascular tradicionales, como el tabaquismo (incidencia un poco superior en el grupo sin VIH), niveles de lípidos sanguíneos anómalos (en este caso, más prevalentes en el grupo con VIH) o el sobrepeso.

Los investigadores midieron los niveles de proteína C reactiva [CRP, en sus siglas en inglés], el receptor del factor de necrosis tumoral soluble tipo 2 (sTNF-RII, en sus siglas en inglés), la molécula de adhesión vascular soluble (sVCAM) y la adiponectina (hormona producida por el tejido adiposo). Se evaluó el IMT de la carótida por medio de una técnica basada en ultrasonidos.

El IMT del bulbo carotídeo no fue significativamente superior en los participantes con VIH al compararse con el de controles sin el virus; sin embargo, se observó una tendencia hacia un mayor grosor en personas con el virus de la inmunodeficiencia humana.

Los niveles del biomarcador sTNF-RII fueron superiores desde el punto de vista significativo en el grupo con VIH (p= 0,002).

Entre los pacientes no progresores a largo plazo, niveles elevados de la sVCAM tipo 1 se correspondieron con un mayor grosor de la capa íntima-media del bulbo carotídeo (p = 0,014). Los participantes con VIH tenían menores niveles de colesterol HDL (el conocido como colesterol “bueno”).

Ocho de los 13 NPLP tenían niveles de colesterol HDL inferiores a 40 mg/dL, el umbral a partir del cual se considera un incremento en el riesgo cardiovascular de los hombres.

Los resultados del presente estudio confirman la relación entre la infección por VIH, por sí sola, y la presencia de un mayor riesgo cardiovascular apreciada en personas con el virus de la inmunodeficiencia humana. Sin embargo, no debe subestimarse la influencia de otros posibles factores, como el uso de determinados antirretrovirales, u otros, como el tabaquismo o el sobrepeso.

Fuente: Medscape / HIVandHepatitis.
Referencia: Bonilla H, McShannic J, Chua D, McComsey G, and others. Cardiovascular Disease (CVD) and Inflammatory Markers in Long Term Non-Progressors (LTNP). 50th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC 2010). Boston, September 12-15, 2010.

ICAAC 2010: Festinavir, un nuevo análogo de nucleósido en investigación

Aunque está estructuralmente relacionado con estavudina, parece presentar una menor incidencia de efectos adversos

Francesc Martínez (gTt-VIH) - 20/09/2010

Un nuevo inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido [ITIN] en investigación llamado festinavir (también denominado OBP-601) ha demostrado una buena eficacia antiviral en un estudio presentado en la 50 Conferencia Interciencias sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia [ICAAC, en sus siglas en inglés].

En ensayos previos in vitro, el fármaco se había mostrado activo frente a cepas del VIH de genotipo salvaje y resistentes a ITIN y a inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINN).

Festinavir es un fármaco relacionado estructuralmente con estavudina (d4T, Zerit^®), un análogo de nucleósido que puede causar graves efectos adversos, como toxicidad mitocondrial, lipoatrofia, neuropatía periférica o daños a nivel hepático. En ensayos in vitro, festinavir ha evidenciado una menor toxicidad, ya que inhibe la síntesis del ADN mitocondrial en menor medida que d4T y, en un estudio con voluntarios sanos, fue bien tolerado en dosis únicas de hasta 900mg.

En el póster presentado en la ICAAC, los investigadores presentaron los resultados de un estudio a doble ciego y controlado con placebo en el que participaron 32 personas con VIH con experiencia en tratamientos que no estaban tomando terapia antirretroviral (TARV). Todos los participantes tenían un promedio de carga viral de unos 4,4log₁₀ y un promedio en el recuento de CD4 de unas 400 células/mm³.

Cuatro cohortes de ocho pacientes cada una fueron incluidas de manera secuencial y recibieron, respectivamente, dosis diarias de 100, 200, 300 y 600mg de festinavir durante 10 días. Dos participantes de cada cohorte tomaron placebo.

Los autores del estudio midieron los niveles de CD4, carga viral y parámetros de seguridad y tolerabilidad tanto antes de empezar el estudio como tras su finalización. En los días 1 y 7 del estudio se realizó un análisis farmacocinético de 24 horas de duración. También se efectuó una secuenciación de los genes correspondientes a la transcriptasa inversa y a la proteasa del VIH al inicio del ensayo y a los días 10 y 17, con el objetivo de detectar el desarrollo de mutaciones de resistencia a festinavir.

La carga viral descendió en 0,87log₁₀ en el grupo que tomaba 100mg diarios de festinavir, en 0,98log₁₀ en el grupo que recibía 200mg del fármaco, en 1,36log₁₀ en el grupo de 300mg y en 1,2log₁₀ en el grupo de 600mg. Entre los participantes a los que se administró placebo, la reducción fue de 0,07log₁₀.

Veintisiete de los 32 participantes experimentaron un total de 99 efectos adversos, de los que 62 se consideraron no relacionados con festinavir.

Los efectos secundarios no mostraron una pauta clara, teniendo en cuenta que los padecieron 4 personas del grupo que tomó 100mg de festinavir, 2 del grupo de 200mg, 5 del grupo de 300mg, 1 del grupo de 600mg y 4 del grupo al que se administró placebo.

Los efectos adversos moderados o graves se dieron, principalmente, en el grupo que tomó 100mg de festinavir (5 casos) y en el que recibió 600mg (6 casos).

Dos efectos secundarios de grado 4 tuvieron lugar en el grupo que tomó 600mg, pero se consideró que no estaban relacionados con festinavir.

En el análisis farmacocinético se halló un área bajo la curva de la concentración dependiente de la dosis del fármaco administrada, mientras que en el análisis genotípico no se observó el desarrollo de nuevas mutaciones de resistencia.

En sus conclusiones los investigadores señalan que festinavir administrado en monoterapia en dosis de hasta 600mg a pacientes con VIH pretratados proporcionó una buena eficacia antiviral. Los resultados relativos a tolerabilidad y seguridad también fueron positivos, así como también el perfil de resistencias. Sin embargo, al tratarse de un ensayo reducido, serán necesarios otros de mayor tamaño para dotar de mayor robustez a las conclusiones extraídas de éste.

Fuente: HIVandHepatitis.
Referencia: Cotte L, Dellamonica P, Raffi F, et al. A Phase-Ib/IIa Dose-Escalation Study of OBP-601 (4'-ethynyl-d4T, Festinavir) in Treatment-Experienced, HIV-1-Infected Patients. 50th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC 2010). Boston, September 12-15, 2010.

Lamivudina y emtricitabina, ¿exactamente equivalentes?

Según un estudio italiano, existe una mayor probabilidad de resistencia viral si lamivudina se combina con tenofovir

Juanse Hernández - 01/06/2010

Lamivudina (ó 3TC, Epivir^®; también en Kivexa^® junto con abacavir; en Combivir^®, con zidovudina, y en Trizivir^®, con zidovudina y abacavir) es uno de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (ITIN) más antiguos –aprobado por la Agencia de la Alimentación y el Medicamento de EE UU [FDA, en sus siglas en inglés] en 1995– y que mejor ha resistido al paso del tiempo: durante más de una década ha sido utilizado ampliamente con una buena tolerabilidad y actividad antiviral.

La mutación clave que provoca resistencia a lamivudina y puede comprometer por sí sola la respuesta al fármaco es la M184V, que confiere resistencia cruzada a otro fármaco de la misma familia y de estructura similar, emtricitabina [ó FTC, Emtriva^®; también en Truvada^® junto a tenofovir; y en Atripla^®, con tenofovir y efavirenz], y resistencia parcial a otros ITIN; pero, al mismo tiempo, dicha mutación puede disminuir la capacidad replicativa del VIH (fitness) y aumentar la susceptibilidad del virus a otros antirretrovirales.

De acuerdo con un estudio italiano publicado en la edición del 24 de abril de 2010 de la revista AIDS, emtricitabina podría ser menos propensa que lamivudina a que se desarrolle resistencia viral debido a que la primera tiene una vida media intracelular más larga. Ambos medicamentos son análogos de la citidina; este tipo de moléculas, como el resto de la clase de la que forman parte, se transforman en fármacos activos dentro de la célula tras añadírseles tres fosfatos, proceso que se conoce como trifosforilación. Según los investigadores, la vida media intracelular de la forma activa de lamivudina oscila entre 15 y 32 horas, mientras que la forma activa de emtricitabina muestra un promedio de vida media intracelular de 39 horas. Además, existe una interacción favorable entre emtricitabina y tenofovir que provoca un aumento significativo de los metabolitos intracelulares de ambos fármacos en comparación con las concentraciones apreciadas en los dos compuestos por separado. Dado que la vida media de tenofovir oscila entre 10 y 50 horas, los niveles de concentración intracelular de los metabolitos de tenofovir y emtricitabina tendrían un tiempo de disminución prolongado y comparable.

Con el fin de observar si estas características conocidas se traducían en variaciones significativas en la actividad antiviral, los investigadores italianos evaluaron el desarrollo de mutaciones de resistencia tras el fracaso de un tratamiento antirretroviral basado en tenofovir/lamivudina, por un lado, y tenofovir/emtricitabina, por otro.

Este análisis retrospectivo contó con un total de 859 personas, que habían recibido tratamiento entre 2002 y 2008, las cuales se encontraban en la base de datos ARCA de resistencia al VIH en Italia. En el estudio, se incluyó a pacientes que tomaban una terapia combinada triple que contenía lamivudina y tenofovir o emtricitabina y tenofovir y que habían experimentado un rebote de la carga viral tras permanecer seis meses, como mínimo, indetectables. Además, los participantes debían tener resultados disponibles de tests de resistencia genotípica antes del tratamiento y en el momento en que se produjo el rebote viral. Un 8,8% de los pacientes que tomaban lamivudina/tenofovir y un 15,2% de los que recibieron emtricitabina/tenofovir estaban en su primera línea de tratamiento.

A un alto porcentaje de participantes (68,6%) se le había administrado en el pasado tratamientos antirretrovirales subóptimos basados en monoterapias, biterapias y triterapias de análogos de nucleósido/nucleótido e inhibidores de la proteasa no potenciados, siendo el grupo con lamivudina/tenofovir el que tuvo significativamente más probabilidades de que esto ocurriese.

De los 859 pacientes en los que la terapia antirretroviral fracasó, un total de 714 estaban tomando lamivudina/tenofovir y 145 emtricitabina/tenofovir. Cuando se produjo el fracaso, un 35,8% de los que recibieron lamivudina/tenofovir y un 21,1% de los que tomaron emtricitabina/tenofovir estaban en un estadio C de la infección por VIH, según la clasificación de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades en EE UU (CDC, en sus siglas en inglés). Además, en el momento del fracaso, se pudo observar que un tasa importante de pacientes estaban tomando tratamientos subóptimos: un 20,3% recibía una combinación de análogos de nucleósido solamente (3 ó 4 ITIN) y un 10,4%, un inhibidor de la proteasa no potenciado por ritonavir (Norvir^®) junto con dos ITIN/ITINt.

Un análisis multivariable mostró que el VIH de los pacientes que recibieron lamivudina/tenofovir, en comparación con los que tomaron emtricitabina/tenofovir, desarrolló con más frecuencia las siguientes mutaciones de resistencia: M184V: 53% frente a 35% (cociente de probabilidades [CP]: 1,6; p= 0,031); K70R: 16% frente a 4% (CP: 4,0; p= 0,002); Y181C: 16% frente a 8% (CP: 3,8; p= 0,005); y T215F: 11% frente 4% (CP: 1,9; p= 0,020).

Las combinaciones de K70R y M184V; K70R y T215F; y M184V y T215F se detectaron en un 13,7%, 6,6% y 8,5% de los pacientes que recibieron lamivudina/tenofovir y en un 4,1%, 0,7% y 2,8% de los que tomaron emtricitabina/tenofovir. La tasa de participantes cuyo VIH desarrolló tres mutaciones de resistencia a ITIN fue de un 5,9% en el grupo con lamivudina/tenofovir y de un 0,7% en el de emtricitabina/tenofovir.

La mutación Y181C, que confiere resistencia a los no análogos de nucleósido, se asoció con la mutación M184V en un 16% de las personas que recibían lamivudina/tenofovir y en un 8% de las que tomaron emtricitabina/tenofovir.

Sobre la base de estos resultados, los autores del estudio concluyen que: “A pesar de su estrecha similitud estructural, [lamivudina] y [emtricitabina] se asocian con tasas significativamente diferentes de resistencia en el momento del fracaso al tratamiento cuando se combinan con tenofovir en una terapia antirretroviral de gran actividad, independientemente del tercer fármaco utilizado”.

Los investigadores reconocen que, al tratarse de un estudio retrospectivo y como consecuencia de las limitaciones de este tipo de análisis, debe tomarse con precaución, por el momento, la sugerencia de combinar preferentemente tenofovir con emtricitabina en lugar de hacerlo con lamivudina. Serán necesarios amplios análisis de cohortes prospectivos que confirmen el potencial aumento del riesgo de mutaciones de resistencia en el momento del fracaso con lamivudina/tenofovir frente a emtricitabina/tenofovir para que la sugerencia pueda convertirse en una recomendación en la práctica clínica.

Dada la percepción de que lamivudina y emtricitabina son, en esencia, equivalentes, y como consecuencia de que el precio de la combinación lamivudina/tenofovir es inferior al de emtricitabina/tenofovir, resulta tentador favorecer su uso en un contexto de crisis económica y de restricciones presupuestarias como el actual. No obstante, los resultados de este estudio italiano deberían tenerse en consideración a la hora de prescribir una combinación que pudiera resultar subóptima para algunos pacientes.

Fuente: Hivandhepatitis.com / Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH.
Referencia: Maserati R, Silvestri AD, Uglietti A et alii (ARCA Collaborative Group). Emerging mutations at virological failure of HAART combinations containing tenofovir and lamivudine or emtricitabine. AIDS. 2010 April 24; 24 (7): 1.013-1.018.