jueves, 28 de octubre de 2010

Se anuncia el inicio de la fase III de dos ensayos que evaluarán un nuevo inhibidor de la integrasa

S/GSK1349572 se probará en pacientes con VIH con y sin experiencia en el uso de tratamiento antirretroviral

Juanse Hernández (gTt-VIH) - 28/10/2010

Según un comunicado de prensa distribuido la semana pasada de forma conjunta por ViiV Healthcare y la compañía farmacéutica Shionogi, ambos laboratorios han empezado dos ensayos de fase III que evaluarán su inhibidor de la integrasa experimental S/GSK1349572 en cerca de 1.500 personas con VIH.

Recientemente, los resultados de un estudio de fase IIb (SPRING-1) mostraron que este nuevo compuesto, que se administra una vez al día sin necesidad de potenciador, tiene una buena tolerabilidad y una potente actividad antiviral incluso sobre cepas de VIH con mutaciones de resistencia a raltegravir (Isentress®), el único fármaco de la familia de los inhibidores de la integrasa comercializado.

El programa clínico de fase III que ahora se inicia incluye dos estudios: el SPRING-2, que probará S/GSK1349572 en pacientes con VIH sin experiencia en el empleo de tratamiento antirretroviral, y el SAILING, que lo hará en pacientes pretratados, pero naive a los inhibidores de la integrasa.

El ensayo SPRING-2 es un estudio de fase III, multicéntrico, de no inferioridad, distribución aleatoria, ciego, con brazo control activo y grupo paralelo que incluirá, aproximadamente, a 788 participantes con VIH sin experiencia en la toma de terapia antirretroviral. Este estudio de no inferioridad comparará los resultados de seguridad y eficacia de S/GSK1349572 y raltegravir. Ambos inhibidores de la integrasa se administrarán junto con dos análogos de nucleósido/nucleótido seleccionados por el investigadores: o abacavir y lamivudina (Kivexa®), o bien tenofovir y emtricitabina (Truvada®).

El objetivo principal de este ensayo será mostrar la actividad antiviral de 50mg de S/GSK1349572 una vez al día frente a 400mg de raltegravir dos veces al día durante un período de 48 semanas. Entre los objetivos secundarios figuran evaluar la actividad antiviral a 96 semanas, comparar los inhibidores de la integrasa en términos de tolerabilidad, seguridad a largo plazo y respuesta inmunitaria y virológica, y examinar la resistencia viral en los participantes en los que se produzca fracaso virológico.

El ensayo SAILING es también un estudio de fase III, multicéntrico, de no inferioridad, distribución aleatoria, doble ciego, con brazo control activo y grupo paralelo que inscribirá alrededor de 688 personas con VIH pretratadas, pero sin experiencia en el uso de inhibidores de la integrasa. Este estudio de no inferioridad evaluará la eficacia antiviral de S/GSK1349572 en comparación con raltegravir.

El objetivo principal de este estudio será demostrar la eficacia antiviral de 50mg de S/GSK1349572 una vez al día frente a 400mg de raltegravir dos veces al día en combinación con un régimen de base compuesto por entre 1 y 2 agentes completamente activos durante un período de 48 semanas. Entre los objetivos secundarios se incluyen evaluar la actividad antiviral a largo plazo, la farmacocinética, la relación entre farmacocinética y actividad antiviral, y la tolerabilidad y seguridad de S/GSK1349572 en comparación con raltegravir.

En España, se prevé que cincuenta centros hospitalarios participen en los ensayos de fase III de este nuevo inhibidor de la integrasa.

ViiV Healthcare y Shionogi también están desarrollando otros inhibidores de la integrasa, entre los que figura S/GSK1265744, que se encuentra en la actualidad en fase II de desarrollo, y del que sería deseable que fuese realmente activo frente a una gran variedad de cepas del VIH resistentes a raltegravir, dadas las limitaciones (observadas en el estudio VIKING) de S/GSK1349572 para inhibir la replicación viral en pacientes con VIH que habían desarrollado previamente resistencia a raltegravir en la posición Q148 y alguna otra mutación secundaria.


Fuente: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH.
Referencias: Comunicado de Prensa de Shionogi-ViiV Healthcare LLC (21/10/10): Shionogi-ViiV Healthcare LLC Initiates Phase III Clinical Programme for Investigational Once-Daily HIV Integrase Inhibitor.

Eron J, et al. Activity of a next generation integrase inhibitor (INI), S/GSK1349572, in subjects with HIV exhibiting raltegravir resistance: initial results of VIKING study (ING112961). Eighteenth International AIDS Conference, Vienna, abstract MOAB0105, 2010.

miércoles, 27 de octubre de 2010

Un tratamiento combinado de dos fármacos experimentales contra la hepatitis C se muestra prometedor en un estudio de fase I

El régimen prescinde del uso de interferón pegilado y ribavirina

Juanse Hernández (gTt-VIH) - 27/10/2010

Según los resultados del estudio INFORM-1, publicados en la edición electrónica del 14 de octubre de The Lancet, un régimen compuesto por dos medicamentos orales que actúan directamente contra el virus de la hepatitis C (VHC) en fases diferentes de su ciclo vital puede inhibir la replicación del virus sin el empleo de interferón pegilado [IFN-PEG] y/o ribavirina [RBV]. La combinación del inhibidor de la proteasa del VHC danoprevir (RG7227 ó ITMN-191) y del inhibidor de la polimerasa RG7128 logró una reducción de, aproximadamente, 5log tanto en pacientes pretratados como en aquéllos que nunca antes habían recibido tratamiento contra la hepatitis C, y no provocó efectos secundarios graves en este estudio de escalado de dosis de 14 días de duración.

El tratamiento estándar anti-VHC con interferón pegilado y ribavirina no siempre es eficaz y se ve limitado por los efectos secundarios. Aunque manejables, éstos pueden llegar a ser tan graves que muchas personas deciden retrasar o interrumpir la terapia. Por consiguiente, urgen nuevos compuestos más eficaces, más fáciles de administrar y con menos efectos adversos. Afortunadamente, hay muchos nuevos medicamentos orales específicos contra el VHC en fase de desarrollo, pero al menos en los próximos años parece que deberán emplearse en combinación con la terapia actual: interferón pegilado, ribavirina o ambos. Se podría esperar regímenes anti-VHC sin el estándar actual de tratamiento cuando puedan combinarse varios medicamentos que actúen sobre distintas dianas del ciclo vital del virus hepático.

El INFORM-1 proporciona la prueba de concepto para un enfoque terapéutico contra el VHC según la cual la combinación de dos medicamentos orales con acción directa sobre el virus se puede administrar de forma segura sin la utilización del tratamiento estándar (interferón pegilado y/o ribavirina) y puede inhibir la replicación viral. Este ensayo, que está siendo realizado por Roche en colaboración con los laboratorios Intermune y Pharmasset, combina fármacos que estaban en fase I en el momento del estudio, lo que supone una diferencia respecto a la investigación más tradicional de medicamentos de acuerdo con la cual los estudios de combinación se efectúan en fases más avanzadas de su desarrollo o cuando ya han sido aprobados.

Se trata de un ensayo de fase I, a doble ciego, de escalado de dosis, en el que participaron 88 personas infectadas sólo por VHC, tanto pacientes sin experiencia en el tratamiento contra el virus hepático como personas que ya lo habían tomado anteriormente, entre ellas, un grupo que había tenido una respuesta nula a un ciclo de tratamiento previo (un descenso de la carga viral del VHC inferior a 1log a las 4 semanas o inferior a 2log a las 12 semanas de tratamiento).

Los participantes, inscritos en seis centros hospitalarios de Nueva Zelanda y Australia, tenían genotipo 1 del VHC (el que responde peor al tratamiento estándar) y fueron distribuidos aleatoriamente en 7 cohortes que tomaron combinaciones diversas de RG7128 (500 ó 1.000mg dos veces al día) y danoprevir (100 ó 200mg tres veces al día, o 600 ó 900mg dos veces al día) o bien placebo durante un período de 14 días (véase el diseño del estudio en la imagen). En total, 74 personas fueron distribuidas aleatoriamente a los grupos del estudio que probaban la combinación y 11, al grupo con placebo.

Tras completar el período de dosificación de los fármacos del ensayo y un período de lavado de 24 horas, los participantes continuaron tomando el tratamiento estándar contra la hepatitis C (180 μg/semana de interferón pegilado alfa-2a y 1.000 ó 1.200 mg/día de ribavirina ajustada al peso), excepto los pacientes incluidos en el grupo F (con respuesta nula a un tratamiento estándar anterior), que fueron desenmascarados tras la última evaluación del día 14 para que los investigadores pudieran decidir si debían empezar o no la terapia con interferón pegilado y ribavirina.

Como criterio de valoración principal del ensayo se estableció la determinación de los cambios en la carga viral del VHC desde el nivel basal hasta el día 14 en los pacientes que habían recibido durante 13 días la terapia combinada. Con anterioridad, se habían dado a conocer los resultados correspondientes a los tres últimos grupos en los que estaban incluidos los participantes que recibieron los regímenes con dosis más elevadas de los dos medicamentos tomados dos veces al día (E: pacientes pretratados; F: pacientes pretratados con respuesta nula; G: pacientes naive). El análisis, cuyos resultados ahora se publican, comprende a todos los participantes que completaron el tratamiento.

Los resultados muestran descensos medianos de la viremia desde el nivel basal hasta el día 14 que oscilaron entre 3,7 y 5,2log UI/mL en los grupos que recibieron la combinación de danoprevir y RG7128 durante 13 días.

Entre los participantes sin experiencia previa al tratamiento a los que se administraron las dosis más elevadas de ambos fármacos (grupo G: 900mg de danoprevir y 1.000mg de RG7128), el descenso mediano de la carga viral del VHC en el día 14 fue de 5,1log UI/mL. Entre las personas con respuesta nula a una terapia estándar anterior (grupo F) que recibieron la misma dosificación de los dos fármacos, se observó un descenso mediano similar: de 4,9log UI/mL. En los voluntarios que tomaron placebo, el descenso del ARN del VHC fue de sólo una mediana de 0,1log UI/mL.

Las reducciones de la carga viral fueron parecidas tanto en las personas con genotipo del VHC 1a como en aquéllas con genotipo 1b: 4,8 y 5,1log UI/mL, respectivamente.

En las cohortes que recibieron las dosis más altas de ambos fármacos, dos de 8 personas con respuesta nula a un tratamiento estándar anterior (grupo F) y cinco de 8 participantes naive a la terapia (grupo G) lograron reducir la carga viral del VHC hasta niveles indetectables (<15>

La combinación de los dos fármacos fue en general bien tolerada. Ningún participante interrumpió el tratamiento o redujo la dosis del fármaco por aspectos relacionados con la seguridad. No se advirtieron efectos secundarios graves relacionados con el tratamiento o anomalías de grado 3 ó 4 en los parámetros de laboratorio.

Tampoco se identificaron durante el ensayo indicios del desarrollo de resistencia a ninguno de los dos fármacos estudiados.

Sobre la base de estos hallazgos, los investigadores señalan en sus conclusiones que esta combinación oral de un inhibidor de la polimerasa y un inhibidor de la proteasa se muestra prometedora como tratamiento sin interferón pegilado contra la infección crónica por el VHC. A pesar de que los resultados evidencian que un enfoque terapéutico basado en la combinación de dos fármacos experimentales puede inhibir la replicación del VHC, los autores se mantienen cautelosos y afirman que, al tratarse de un estudio de fase 1 de prueba de concepto y de corta duración, no se puede mostrar que una combinación de fármacos contra el VHC sin interferón pegilado pueda erradicar el virus, o lo que es lo mismo, que el tratamiento alcance una respuesta virológica sostenida (carga viral del VHC indetectable 24 semanas después de la finalización del tratamiento). Además, añaden que el estudio no inscribió a personas con cirrosis hepática, un grupo amplio e importante de pacientes que necesitan con más urgencia nuevos y más seguros tratamientos contra el VHC.

Por ello, arguyen que se debería continuar el desarrollo de la combinación del inhibidor de la proteasa danoprevir y del inhibidor de la polimerasa RG7128, dado su potencial como régimen terapéutico oral, sin interferón pegilado, para el tratamiento de la infección crónica por VHC.


Fuente: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH / Hivandhepatitis.
Referencia: Gane EJ, Roberts SK, Stedman CA, et al. (INFORM-1 study team). Oral combination therapy with a nucleoside polymerase inhibitor (RG7128) and danoprevir for chronic hepatitis C genotype 1 infection (INFORM-1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation trial. Lancet. October 14, 2010 (Epub ahead of print).

martes, 26 de octubre de 2010

La Agencia Europea del Medicamento recomienda reducir la dosis inicial de saquinavir

La medida pretende disminuir el riesgo cardiovascular de este IP detectado en un estudio

Xavier Franque (gTt-VIH) - 26/10/2010

El Comité de Medicamentos para Uso Humano de la Agencia Europea del Medicamento [CHMP y EMA, respectivamente, en sus siglas en ingles], tras haber revisado todos los datos sobre saquinavir (Invirase®) y su riesgo potencial de arritmia, ha concluido que los beneficios de dicho medicamento superan sus riesgos.

No obstante, como medida de precaución, el Comité ha aconsejado que los pacientes sin experiencia previa en el uso de antirretrovirales que inician la terapia anti-VIH con este inhibidor de la proteasa (IP) empleen una dosis más baja durante la primera semana de tratamiento.

Saquinavir es un IP que, al igual que otros fármacos de esta misma clase, se toma junto a una dosis pequeña de ritonavir (Norvir®), que sirve para potenciar sus niveles en sangre. La dosis habitual es de 1.000mg de saquinavir junto a 100mg de ritonavir dos veces al día. A partir de ahora, para aquellas personas que empiezan la terapia antirretroviral, la dosis será de 500/100mg de saquinavir/ritonavir en dos tomas diarias.

El CHMP comenzó la revisión de datos después de que un estudio dirigido por Roche, la compañía propietaria de este antirretroviral, mostrara aumentos de los intervalos QT ó PR en voluntarios sanos. Una prolongación del intervalo QT puede incrementar el riesgo de arritmias cardíacas, incluido un tipo de arritmia grave conocido como torsades de pointes. La prolongación del intervalo PR puede ralentizar e incluso detener la señal eléctrica responsable de generar los latidos del corazón, fenómeno conocido como bloqueo cardíaco, que puede afectar a la velocidad a la que dicho órgano es capaz de latir.

El pasado mes de junio, el CHMP ya recomendó que se tuviera precaución, subrayando que el uso de saquinavir era contraindicado en pacientes con arritmia y en los que toman otros fármacos que puedan causar la prolongación de dichos intervalos. También incluyó advertencias dirigidas a personas con un riesgo moderado de arritmia junto con recomendaciones para un control mediante el empleo del electrocardiograma.

Sin embargo, el Comité seguía estando preocupado por la magnitud de los cambios observados en los intervalos QT ó PR y su potencial impacto clínico en la utilización segura y eficaz de este medicamento, lo que le llevó a acometer una revisión total de todos los datos disponibles para valorar los beneficios y riesgos.

En la nota distribuida la semana pasada, el CHMP señala que la eficacia de saquinavir ha sido demostrada en varios ensayos clínicos y que, a pesar de los resultados del estudio que ha provocado esta exhaustiva revisión, el posible riesgo cardiovascular no se ha confirmado con datos de seguridad posteriores a su comercialización. El uso de saquinavir fue aprobado en Europa en 1996 y se calcula que ha tenido una exposición aproximada de un millón de paciente-años.

El riesgo de prolongación de los intervalos QT ó PR depende de la dosis y, al parecer, sería más alto en pacientes naive que empiezan el tratamiento. Para minimizar el riesgo de arritmia, el Comité recomienda reducir la dosis durante la primera semana de terapia. Además, ha solicitado a Roche que realice un nuevo estudio que investigue el riesgo potencial de arritmia de saquinavir -con la dosis reducida- en combinación con ritonavir y otros antirretrovirales en pacientes que inician la terapia anti-VIH.

En el otro lado del Atlántico, la Agencia de la Alimentación y el Medicamento de EE UU [FDA, en sus siglas en inglés] también ha emitido una nota en que anuncia cambios en el prospecto relativos a dicho riesgo, aunque no menciona la reducción de la dosis propuesta por su homóloga europea. El pasado mes de febrero, tras conocerse los resultados del estudio llevado a cabo por Roche, la FDA alertó sobre ello e informó de que estaba recopilando y analizando datos.

Otros inhibidores de la proteasa se han asociado, en diversos ensayos, con un aumento del riesgo cardiovascular. Un estudio efectuado por un equipo de investigadores franceses y presentado por Dominique Costagliola en la edición de 2009 de la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas [CROI] concluía que la exposición acumulada a los IP aumenta el riesgo de sufrir un infarto de miocardio, excepto en el caso de saquinavir. Además de éste, los fármacos analizados fueron indinavir (Crixivan®), nelfinavir (Viracept®), lopinavir/r (Kaletra®), amprenavir (Agenerase®) y fosamprenavir (Telzir®). Para estos tres últimos, el cociente de probabilidades obtuvo valores estadísticamente significativos.

Según fuentes cercanas a la EMA, el hecho de que dicha agencia haya comunicado de este modo los hallazgos, y no actuara igual con otros inhibidores de la proteasa, tiene que ver con el procedimiento en sí mismo que inició después de conocer los resultados del estudio en voluntarios sanos. En el caso del riesgo cardiovascular detectado con el uso de otros IP, el proceso de la EMA fue distinto, puesto que el efecto en la prolongación del intervalo QT no se dio con la misma magnitud. Sin embargo, se realizaron los cambios pertinentes en la ficha técnica, prospecto, etc., cuando dicho riesgo se confirmó con un incremento de muertes por infarto de miocardio en la práctica clínica.

Fuente: EMA / Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH.

Referencias: Comunicado de prensa de la EMA del 21/10/10. European Medicines Agency concludes that benefit-risk balance of Invirase remains positive.

Lang S, et al. Impact of Specific NRTI and PI Exposure on the Risk of Myocardial Infarction: A Case-Control Study Nested within FHDH ANRS CO4. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2009). Montreal, Canadá. February 8-11, 2009. Abstract 43LB.

jueves, 21 de octubre de 2010

Nuevas recomendaciones en cuanto a prevención, diagnóstico y tratamiento de la pérdida de densidad ósea en personas con VIH

Debería realizarse un escaneado DEXA a los hombres mayores de 50 años y a las mujeres posmenopáusicas

Francesc Martínez (gTt-VIH) - 21/10/2010

Según las recomendaciones de una nueva guía estadounidense publicada en la edición del 15 de octubre de Clinical Infectious Diseases, las mujeres posmenopáusicas con VIH y los hombres seropositivos mayores de 50 años deberían hacerse pruebas de medición de la densidad mineral ósea (DMO).

El panel de expertos en VIH y enfermedades metabólicas que desarrolló la guía también destacó la necesidad de investigar los mecanismos subyacentes al desarrollo de osteopenia y osteoporosis en esta población.

Aunque existan estudios contradictorios al respecto, se han documentado con frecuencia niveles bajos de DMO en personas con VIH, especialmente entre aquéllas que toman terapia antirretroviral, en las cuales se han observado reducciones de entre el 2 y el 6% de la DMO durante los dos primeros años de tratamiento -una tasa de disminución similar a la apreciada durante los dos primeros años de la menopausia-.

En los últimos tiempos, diversos estudios han mostrado una incidencia superior de fracturas derivadas de la fragilidad ósea en personas con VIH a la detectada en aquéllas no infectadas por el virus de edad parecida.

La pérdida de DMO en pacientes con VIH puede responder a la combinación de diversos factores, como la propia infección, el consumo de alcohol y tabaco, bajos niveles de vitamina D y la terapia antirretroviral, entre otros.

Las recomendaciones para la población general incluyen la realización de un escaneado DEXA (absorciometría dual de rayos X, en sus siglas en inglés) a cualquier persona con fragilidad ósea, a mujeres mayores de 65 años y a hombres mayores de 70. Para las personas con factores de riesgo adicionales, como mujeres posmenopáusicas y hombres con más de 50 años, se aconseja el escaneado DEXA. La nueva guía sitúa a los pacientes con VIH dentro del grupo de personas con riesgo añadido. Los autores de la guía señalaron que la prueba debería repetirse cada 2-5 años si los resultados no indican la necesidad de recibir tratamiento.

Los expertos explicaron que aunque la infección por VIH y la terapia antirretroviral se consideran factores de riesgo independientes de osteopenia y osteoporosis, entre las personas seropositivas, un bajo peso, un déficit de estrógenos o testosterona, el uso de corticoides, el síndrome de malabsorción, el tabaquismo, el consumo de alcohol, el empleo de opiáceos, el recuento de CD4 nadir, la duración de la infección por VIH, la presencia de lipodistrofia, la resistencia a la insulina y los niveles elevados de ácido láctico constituyen factores relacionados habitualmente con descensos de la DMO.

De acuerdo con los autores de la guía, tanto las personas con VIH como los médicos que los tratan deberían centrarse en factores importantes para la salud ósea, como una nutrición adecuada, sobre todo en lo que se refiere a la toma de vitamina D y calcio. Así, en la guía se recomienda ingerir diariamente 1.000-1.500mg de calcio y 800-1.000 UI de vitamina D. Aunque el sol incrementa los niveles de esta última, los expertos indicaron que no puede establecerse un grado de exposición a los rayos solares que aumente los niveles de vitamina D sin elevar el riesgo de padecer cáncer.

En personas con niveles bajos de testosterona, puede considerarse el uso de terapia de sustitución a través de la toma de testosterona exógena.
Otro factor importante es la realización de ejercicio físico, ya que incrementa la densidad mineral ósea. De este modo, los expertos aconsejan efectuar ejercicios con pesas, caminar o hacer jogging treinta minutos tres veces por semana.

El alendronato (Fosamax®) y el zolendronato (Zometa®) son dos fármacos para el tratamiento de primera línea de la osteoporosis en la población general. Ambos han sido evaluados en ensayos clínicos en personas con VIH y han aportado unos beneficios similares a los observados en la población no infectada con un patrón de efectos adversos semejante.

Sin embargo, como no se dispone de datos relativos al empleo de estos fármacos en pacientes con VIH a largo plazo, los momentos óptimos para empezar la terapia y para interrumpirla no están bien definidos. Algunos expertos recomiendan suspender la toma de estos medicamentos a los 5 años, durante los cuales debe realizarse un seguimiento minucioso.

En cuanto al tratamiento anti-VIH, los autores advirtieron que no existen estudios consistentes que sugieran que la sustitución de unos antirretrovirales por otros mejore la DMO y reduzca el riesgo de fracturas. No obstante, en algunas investigaciones se ha apuntado que tenofovir (Viread®; también en Truvada® ó Atripla®) podría estar asociado con disminuciones de la densidad mineral ósea y con un incremento en el riesgo de fracturas. Es por ello que los expertos indicaron que, para personas con baja DMO que toman este antirretroviral, sería recomendable un mayor seguimiento o contemplar su posible sustitución.

Fuente: Aidsmeds.
Referencia: McComsey GA, Tebas P, Shane E, Yin MT, Overton ET, et al. Bone disease in HIV infection: a practical review and recommendations for HIV care providers.Clin Infect Dis.2010 Oct 15; 51(8): 937-946.

miércoles, 20 de octubre de 2010

VIH y fracturas óseas

Dos estudios muestran resultados contradictorios respecto al efecto de la infección por VIH sobre el riesgo de padecer fracturas

Francesc Martínez (gTt-VIH) - 20/10/2010

Las personas con VIH de mayor edad podrían tener una mayor probabilidad de sufrir fracturas óseas que aquéllas sin el virus y edades similares, según las conclusiones de un estudio presentado en el I Taller Internacional sobre VIH y Envejecimiento, llevado a cabo en Baltimore (EE UU). Sin embargo, otro estudio presentado en la edición del 20 de septiembre de la revista AIDS no halló la citada asociación entre edad, VIH y fracturas óseas.

En el primero de los estudios, un equipo de investigadores estadounidenses analizó la incidencia de fracturas en una cohorte de más de 200.000 personas que habían sido seguidas durante más de 12 meses entre enero de 1997 y marzo de 2008. En concreto, se examinó la incidencia de fracturas no traumáticas, es decir, no derivadas de causas tales como un accidente.

La mayoría de los participantes en el ensayo (72%) eran hombres, el 25% de los cuales vivían con VIH. En el grupo de pacientes seropositivos se observó un consumo más elevado de alcohol (3% y 1% de las personas con o sin VIH, respectivamente), un porcentaje superior de ellos presentaba bajo peso (8% y 4%, de manera respectiva), así como lipodistrofia o coinfección por hepatitis B ó C.

Después de más de 13.757 persona-años de seguimiento, el 3,8% de los participantes sufrieron fracturas: el 4,2% de las pacientes con VIH (cociente de riesgo [CR]: 2,02) y el 3,7% de las personas sin el virus (CR: 1,77).

La tasa de incidencia de fracturas fue un 14% superior en el grupo de pacientes con VIH.
Tras un análisis multivariable, diversos factores fueron asociados con un riesgo significativo de sufrir fracturas óseas: haber padecido fracturas con anterioridad (CR: 4,49), realizar poca actividad física (CR: 2,59), el consumo elevado de alcohol (CR: 1,90), el uso de bifosfonatos (CR: 1,49) y tener un bajo peso corporal (CR: 1,32).

Cuando se evaluó sólo a personas mayores de 30 años, a los factores de riesgo ya descritos se añadió la infección por VIH sin haber desarrollado sida (CR: 1,18) y en fase de sida (CR: 1,15). En cambio, el hecho de mostrar déficit de vitamina D y/o utilizar suplementos de dicha vitamina o calcio redujo dicho riesgo (CR: 0,72).

Entre las personas mayores de 59 años, los únicos factores de riesgo significativos fueron haber sufrido fracturas con anterioridad (CR: 2,79) o realizar poca actividad física (CR: 2,65).
El riesgo de fractura aumentó con la edad tanto en el grupo de personas con VIH como en el de las no infectadas por el virus.

En el segundo ensayo, un equipo de investigadores del Estudio Interagencias sobre VIH en Mujeres (WIHS, en sus siglas en inglés) evaluó el tiempo hasta el desarrollo de la primera fractura en 2.391 mujeres, de las que 1.728 vivían con VIH.

Al inicio del estudio, la población femenina seropositiva era significativamente mayor que la seronegativa (40 y 36 años, respectivamente). Entre las mujeres con VIH, el promedio en el recuento de CD4 fue de 482 células/mm3 y el 66% tomaban terapia antirretroviral. La mediana del seguimiento fue de 5,4 años.

El 8,6% de las mujeres con VIH y el 7,1% de las que no tenían el virus padecieron fracturas durante el seguimiento, lo que supuso unas tasas de incidencia de 1,8 por 1.000 persona-años de seguimiento en mujeres con VIH y de 1,4 por 1.000 persona-años de seguimiento en aquéllas sin el virus de la inmunodeficiencia humana. No se observaron diferencias significativas en cuanto a la probabilidad de sufrir fracturas entre ambos grupos.

Tras un análisis multivariable, el hecho de tener una mayor edad, ser de etnia blanca, presentar coinfección por hepatitis C ó mostrar niveles elevados de creatinina sérica constituyeron factores de riesgo significativos de sufrir nuevas fracturas.

Entre las mujeres con VIH, una mayor edad, ser de etnia blanca, presentar coinfección por hepatitis C, tener un historial de enfermedades definitorias de sida, el tabaquismo y el uso -pasado o presente- de opiáceos fueron factores significativos de riesgo de fractura.

La infección por VIH y los niveles de CD4 no fueron factores de riesgo significativos de fractura en el estudio, como tampoco lo fue el empleo de ningún fármaco antirretroviral.
La aparente contradicción que se aprecia al comparar las conclusiones de ambos estudios deberá desvelarse por medio de ensayos de mayor tamaño o diseñados de manera que tengan mayor capacidad para evaluar la incidencia de fracturas óseas en personas con VIH y sus causas.

Fuente: HIVandHepatitis.
Referencias: Mundy LM, Li H, St. Laurent S and Bowlin S. Age-stratified risk assessment for fracture among adults with and without HIV infection. 1st HIV and Aging workshop. Baltimore, October 4-5, 2010. Abstract O_07.
Yin MT, Shi Q, Hoover DR, Tien PC, et al. Fracture incidence in HIV-infected women: results from the Women's Interagency HIV Study.
AIDS. September 20, 2010 (Epub ahead of print).

martes, 19 de octubre de 2010

Una nueva aplicación informática ayuda a predecir qué tratamiento anti-VIH podría funcionar mejor en un paciente determinado

La herramienta podría ser de gran utilidad para profesionales de la salud de países donde los recursos y la experiencia son escasos

Juanse Hernández (gTt-VIH) - 19/10/2010

Según un comunicado de prensa difundido a principios de octubre por HIV Resistance Response Database Initiative (RDI), este grupo de investigación independiente y sin ánimo de lucro del Reino Unido acaba de lanzar una aplicación informática, gratuita y disponible en Internet, que permitirá ayudar a los médicos especializados en VIH a seleccionar la mejor combinación antirretroviral para sus pacientes.

RDI se creó en 2002 con la misión de mejorar el manejo clínico de la infección por VIH a través de la aplicación de la bioinformática. Fruto de su labor ha sido la creación de una gran base de datos que contiene información sobre resultados de tratamiento y resistencia a los fármacos antirretrovirales de cerca de 70.000 pacientes procedentes de más de 15 países.

Para personas que empiezan la terapia antirretroviral por primera vez, las opciones son normalmente bastante claras. Dado que todas las combinaciones recomendadas por los paneles de expertos y autoridades sanitarias han mostrado su seguridad y eficacia a la hora de controlar el virus y reducir la replicación del VIH hasta niveles indetectables, la elección, por lo general, se reduce a la combinación que será más fácil de tomar y tiene menos efectos secundarios problemáticos. Sin embargo, para aquellos pacientes que están tomando su tercer, cuarto o quinto régimen -o para aquellas personas que han sido infectadas por cepas de VIH resistente-, las decisiones sobre tratamiento pueden suponer un desafío. Actualmente, en este contexto, los médicos necesitan revisar los resultados a menudo complejos de las pruebas de genotipado, que identifican las mutaciones de resistencia a los fármacos que el virus ha desarrollado, junto con el historial terapéutico del paciente, para identificar qué combinación tiene más probabilidades de funcionar.

Ahora, esta nueva herramienta informática desarrollada por RDI permitirá a los médicos hacer predicciones más precisas sobre regímenes antirretrovirales que podrían funcionar mejor en sus pacientes. La aplicación, llamada Sistema de Predicción de Respuesta al Tratamiento del VIH (HIV-TRePS, en sus siglas en inglés), utiliza simulaciones informáticas basadas en los historiales médicos de más de 70.000 personas con VIH de todo el mundo para determinar qué tratamientos funcionarán mejor en un paciente determinado.

Para emplear la herramienta, a la que se puede acceder de forma gratuita previo registro en la página web de RDI, el profesional sanitario necesitará introducir los resultados de la prueba de resistencia genotípica, la carga viral, el recuento de CD4 y el historial de tratamiento del paciente. En cuestión de segundos, la aplicación proporciona una lista de combinaciones clasificadas por su potencia y tolerabilidad. El modelo calcula la probabilidad de cada combinación de fármacos para reducir la carga viral por debajo del nivel de detección (<50>.

"Estamos ante un desarrollo muy emocionante: el sistema literalmente pone la experiencia de tratar a miles de pacientes diferentes al alcance del médico", ha señalado Julio Montaner, del Centro para la Excelencia en VIH/Sida de la Columbia Británica en Vancouver (Canadá). "Tiene el potencial para mejorar los resultados de las personas con VIH/sida en todo el mundo, sobre todo donde los recursos y los conocimientos son escasos".

HIV-TRePs mostró durante su período de desarrollo y pruebas una precisión de aproximadamente un 80%, una tasa más elevada que otros métodos disponibles con una precisión cercana a un 54% para predecir qué regímenes podrían funcionar mejor. Con todo, los responsables de la aplicación advierten de que este sistema informático no debería sustituir al criterio y la atención del especialista en VIH.

“Estamos muy entusiasmados con el lanzamiento de este sistema, que es un hito para nosotros, nuestros socios de investigación en todo el mundo y también para el uso de la bioinformática aplicada en medicina", ha indicado Brendan Despensa, presidenta científica de RDI. "Creemos que este enfoque puede marcar una diferencia significativa en una variedad de escenarios y enfermedades".

Fuente: Aidsmeds / Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH.
Referencia: Comunicado de Prensa de HIV Resistance Response Database Initiative (06/10/10): “New computer modeling system predicts responses to HIV and AIDS Treatment”.

lunes, 18 de octubre de 2010

Se inicia un estudio de fase II con interleuquina 7 para el tratamiento de personas con respuesta discordante

Los estudios previos muestran la recuperación de diversas líneas celulares CD4+ y CD8+

Francesc Martínez (gTt-VIH) - 18/10/2010

Un nuevo ensayo de fase II conocido como INSPIRE 3 ha empezado la inclusión de participantes para evaluar el empleo de interleuquina 7 recombinante humana (CYT107) en personas con respuesta discordante a la terapia antirretroviral de gran actividad [TARGA].

El presente estudio, multicéntrico, abierto, de distribución aleatoria y controlado con placebo, contará con 80 participantes e investigará la eficacia y seguridad de CYT107 para restablecer y mantener unos niveles de CD4 por encima de 500 células/mm3 en personas con unos recuentos entre 101 y 350 células/mm3 tras, al menos, dos años tomando TARGA y con carga viral indetectable durante un mínimo de 18 meses.

Los anteriores ensayos llevados a cabo con CYT107 (INSPIRE e INSPIRE 2) demostraron que el fármaco era bien tolerado, que la dosis óptima en cuanto a eficacia y seguridad era de 20 µg/kg/semana, y que un único ciclo de tratamiento [tres inyecciones subcutáneas] inducía un incremento rápido y sostenido de las células CD4+ y CD8+, de manera que la mayoría de participantes alcanzaba recuentos superiores a 500 células/mm3 tres semanas después de iniciar el tratamiento.

En dichos estudios, CYT107 indujo el incremento en el número de diversos subtipos de células T: de memoria, naive, efectoras y otras de tipo más inmaduro. Este hecho resulta esperanzador, ya que la terapia basada en interleuquina 2 (IL-2), que fracasó un tiempo atrás, aumentaba el número de otros tipos de células-T.

El objetivo principal del INSPIRE 3 será investigar la actividad y seguridad de ciclos consecutivos de tratamiento con CYT107 en dosis de 20 µg/kg/semana -la considerada como dosis óptima en anteriores estudios- en períodos de dos semanas, hasta un máximo de cuatro ciclos en veintiún meses o de tres en doce meses.

Los 80 participantes incluidos en el estudio serán distribuidos aleatoriamente para recibir TARGA y CYT107 o bien TARGA solamente -grupo control-, en una proporción de tres pacientes con CYT107 por cada integrante del grupo control.

Entre los objetivos secundarios del estudio estarán: caracterizar la seguridad a largo plazo de CYT107 en ciclos repetidos de tratamiento, determinar los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos -de modo que permitan construir modelos- y los efectos inmunofarmacológicos (como el incremento del ciclo celular de las células-T, la inhibición de la apoptosis de dicha línea celular, el aumento de la producción de este tipo de linfocitos, la recuperación de la diversidad de estas células), examinar respuestas anti-VIH específicas o verificar si las células-T conservan la memoria relativa a los antígenos virales, evaluar el efecto de CYT107 sobre la hiperactivación inmunitaria asociada al VIH y medir el tiempo bajo tratamiento profiláctico frente a infecciones oportunistas.

El anterior fracaso de la terapia con IL-2 hace que sea importante tener cautela y esperar a que el presente estudio aporte resultados antes de albergar grandes esperanzas. Un tratamiento eficaz que permita la recuperación de unos niveles óptimos de células CD4 y que se correspondan con una mejora notable de la inmunidad sería muy importante para aquellas personas con respuestas discordantes.

Fuente: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH
Referencia: Comunicado de prensa de Cytheris 21/09/2010.

jueves, 14 de octubre de 2010

La mayoría de las mujeres con VIH podrían percibir un envejecimiento prematuro

La intensidad de los síntomas asociados a la infección podría ser superior a la experimentada por los hombres

Francesc Martínez (gTt-VIH) - 14/10/2010

Según los resultados de un estudio llevado a cabo en el Hospital Universitario Germans Trias i Pujol de Barcelona (España), el 80% de las mujeres y el 20% de los hombres que han vivido un mínimo de 15 años con infección por VIH afirmaron sentir que estaban envejeciendo de forma prematura.

Los investigadores contaron con la participación de 100 personas -60 hombres y 40 mujeres- que llevaban viviendo con VIH un mínimo de 15 años (una media de 18,5 ± 3,2 años). Los participantes cumplimentaron un cuestionario, desarrollado específicamente para el estudio, en el que se evaluaba la frecuencia, intensidad y capacidad de limitar la vida diaria de 19 síntomas asociados con la edad. Además, también se preguntaba a los integrantes del estudio si tenían la impresión de estar envejeciendo de manera precoz.

Casi todos los participantes tenían la infección por VIH bien controlada y tanto los grupos de mujeres como de hombres eran clínica y demográficamente similares. La edad media de los pacientes era de 48,3 ± 6,05 años, su recuento nadir de CD4, de 198 ± 131 células/mm3 y el recuento durante el estudio, de 573 ± 247,5 células/mm3. Cuarenta integrantes del estudio (el 40% de los hombres y el 45% de las mujeres) estaban coinfectados por el virus de la hepatitis C (VHC) y 78 tenían una carga viral inferior a 25 copias/mL.

En conjunto, los síntomas más frecuentes fueron: fatiga (91%), dolor articular (83%), pérdida de memoria (82%), dificultades de concentración (82%), ansiedad (82%), problemas para dormir (79%), tristeza (79%), pérdida de interés por el sexo (78%) y piel seca (77%). Algunos de los síntomas fueron más habituales en mujeres que en hombres desde el punto de vista significativo (véase la tabla adjunta).

Tabla: Frecuencia de los síntomas en hombres y mujeres.

Síntoma

Hombres

Mujeres

Valor de p

Fatiga

85%

100%

0,04

Dificultades asociadas a la morbilidad

61%

82%

0,02

Descenso del grosor del pelo

48%

74%

0,01

Tristeza

72%

91%

0,02

Ansiedad

76%

92%

0,04

Problemas para conciliar el sueño

74%

91%

0,04

En una escala de 5 puntos que evaluaba la intensidad de los síntomas, las mujeres presentaron unos valores significativamente superiores a los de los hombres en cuanto a las dificultades asociadas con la morbilidad (2,92 ± 1,44 y 2,03 ± 1,23 en mujeres y hombres, de forma respectiva; p= 0,04), el dolor articular (3,35 ± 1,25 y 2,80 ± 1,25 en mujeres y hombres, respectivamente; p= 0,04), las dificultades para mantener el equilibrio (2,30 ± 1,22 y 1,78 ± 0,96 en mujeres y hombres, de forma respectiva; p= 0,02), la sequedad de la piel (3,30 ± 1,25 y 2,65 ± 1,41 en mujeres y hombres, respectivamente; p= 0,02), el descenso del grosor del pelo (2,96 ± 1,14 y 2,04 ± 1,39 en mujeres y hombres, de forma respectiva; p= 0,001), la tristeza (3,56 ± 1,18 y 2,8 ± 1,06 en mujeres y hombres, respectivamente; p= 0,02), la ansiedad (3,34 ± 1,20 y 2,6 ± 1,23 en mujeres y hombres, de forma respectiva; p = 0,006) y en la pérdida de interés sexual (3,79 ± 1,31 y 2,80 ± 1,28 en mujeres y hombres, respectivamente; p= 0,006).

Cuarenta y tres participantes manifestaron percibir que estaban envejeciendo de manera prematura (el 80% de las mujeres y el 18% de los hombres; p <0,001). Una proporción de mujeres significativamente superior a la de los hombres señaló que dichos síntomas limitaban su vida personal (82% y 63%, de forma respectiva; p= 0,04) y su actividad laboral (77% y 53%, respectivamente; p= 0,02).

Los investigadores concluyeron que la población femenina suele ser más apta que la masculina para percibir y comunicar problemas clínicos y psicológicos. Aun así, los autores destacaron que la prevalencia de síntomas era elevada en ambos grupos. El alto porcentaje de personas coinfectadas podría haber contribuido a esta alta tasa de síntomas. Los responsables del estudio sugirieron que las mujeres podrían ser más vulnerables al impacto de las manifestaciones clínicas que los hombres.

Fuente: NATAP.

Referencia: Fumaz CR, Ferrer MJ, Munoz-Moreno JA, et al. Gender differences in aging associated-symptoms and their impact on quality of life in HIV-infected subjects. First International Workshop on HIV and Aging. October 4-5, 2010. Baltimore. Abstract O_13.

miércoles, 13 de octubre de 2010

Un equipo de investigadores cuestiona el beneficio de los suplementos de vitamina D en personas con VIH y hepatitis C

Un estudio no halla relación entre el déficit de esta vitamina y la densidad mineral ósea o la fibrosis hepática

Xavier Franquet (gTt-VIH) - 13/10/2010

Cada vez son más numerosos los resultados de estudios que muestran la existencia de niveles bajos de vitamina D en personas con VIH y también entre aquéllas coinfectadas por el virus de la hepatitis C (VHC). Esta vitamina es esencial para la salud ósea, ya que su carencia está íntimamente relacionada con el desarrollo de osteoporosis. Además, tiene una función reguladora del sistema inmunitario. Los niveles reducidos de vitamina D han sido asociados con recuentos bajos de CD4, un sistema inmunitario activado de manera anómala y la progresión de la infección por VIH. Esta vitamina puede obtenerse a través de la dieta o ser sintetizada en la piel mediante la exposición a la luz solar.

Sin embargo, en el caso de las personas con VIH, no están del todo claras las consecuencias de dicho déficit, ni tampoco los efectos que podría tener la corrección de los niveles bajos de esta vitamina mediante la toma de suplementos.

La semana pasada, en el transcurso del I Taller Internacional sobre Envejecimiento y VIH, celebrado en Baltimore (EE UU), un equipo de investigadores de la Universidad Johns Hopkins presentó los resultados de un estudio que sugiere que los niveles bajos de vitamina D no guardan relación con la densidad mineral ósea (DMO) ni con la fibrosis hepática en un grupo de personas coinfectadas por VIH y VHC.

Se trata de un ensayo prospectivo de cohorte que llevó a cabo el seguimiento de 116 pacientes coinfectados por ambos virus desde 2005 hasta 2007. A todos los participantes se les realizó un escaneado DEXA (absorciometría dual de rayos X, en sus siglas en inglés) para medir la densidad mineral ósea durante el año siguiente a la realización de una biopsia hepática. Los investigadores definieron los niveles bajos de vitamina D [medida como 25-hidroxi-vitamina D ó 25(OH)D] como aquéllos inferiores a 15 ng/mL. Se determinó como baja densidad mineral ósea un valor de dos o más desviaciones estándar por debajo de los niveles correspondientes por edad, sexo y etnia en comparación con los controles, en las siguientes zonas corporales: cadera total, cuello del fémur y columna lumbar.

La fibrosis hepática fue descrita como un grado 2 ó superior en la escala Metavir, y el hiperparatiroidismo secundario, como niveles de hormona paratiroidea (HPT) por encima de 65 pg/mL. Dicho trastorno se caracteriza por una producción excesiva de HPT, que controla el calcio, el fósforo y los niveles de vitamina D en sangre y huesos. Las personas con hiperparatiroidismo secundario producen un exceso de hormona paratiroidea para intentar compensar los niveles reducidos de calcio causados por bajas concentraciones de vitamina D o por una mala absorción de dicho elemento químico en el intestino.

El 63% de los participantes en esta investigación eran hombres, el 87%, de origen afroamericano, el 59%, usuarios de drogas inyectables, el 60%, fumadores y el 46% tenía un consumo alto de alcohol. La mediana de edad era de 49,9 años (rango intercuartil [RIC]: 46,5 - 53,3 años). Un total de 58 pacientes tomaban antirretrovirales y 77 tenían carga viral por debajo de 400 copias/mL.

La concentración mediana de vitamina D [25(OH)D] se situó en 19 ng/mL (RIC: 11 a 26 ng/mL). Un 41% de participantes presentaban un nivel igual o inferior a 15 ng/mL, un 39% tenían fibrosis hepática, un 27%, baja densidad mineral ósea y un 24%, hiperparatiroidismo secundario.

Los autores del estudio encontraron una modesta correlación inversa entre los niveles de HPT y vitamina D: a menos HPT, más vitamina D (r2= 0,046; p=0,02). La prevalencia de hiperparatiroidismo secundario fue parecida entre las personas con densidad mineral ósea normal (22%) y baja (29%) [p= 0,46]. Cuando los investigadores dividieron los miembros de la cohorte entre aquéllos con o sin fibrosis (Metavir 0 y 1) y los que tenían fibrosis (Metavir 2, 3 y 4), la prevalencia de hiperparatiroidismo secundario fue similar en personas con y sin fibrosis (p= 0,41).

Aunque los marcadores Z indicaban que la cohorte tenía una densidad mineral ósea por debajo de lo normal, ésta no podía considerarse baja, puesto que no se ajustaba a la definición del estudio (valor igual o inferior a -2). La mediana de DMO fue de -0,42 (RIC: -1,12 a +0,25) en la cadera, de -0,09 (RIC: -0,84 a +0,47) en el cuello del fémur y de -0,95 (RIC: -1,83 a +0,16) en la columna lumbar [p= 0,63].

La ausencia de correlación entre los niveles bajos de vitamina D y la fibrosis hepática, por un lado, y la baja densidad mineral ósea, por otro, ponen de relieve lo complicado que es tomar decisiones ante niveles reducidos de esta vitamina en personas con VIH. Todd Brown, autor principal de este estudio, apuntó lo siguiente: “Si buscas un posible déficit de vitamina D, lo encontrarás, y si administras suplementos, estos niveles se recuperarán. Pero todavía no sabemos si con ello estamos ayudando en algo a estas pacientes”.

En algunos hospitales de España se miden los niveles de vitamina D en pacientes con VIH para tomar decisiones en cuanto a una posible suplementación. A la vista de estos resultados, serán necesarios nuevos estudios que confirmen lo observado y que arrojen más luz sobre este déficit tan característico en las personas seropositivas.

Fuente: NATAP.

Referencia: El-Maouche D, Mehta SH, Sutcliffe C, et al. Relation between vitamin D deficiency and bone mineral density and liver fibrosis in HIV/HCV co-infection. First International Workshop on HIV and Aging. October 4-5, 2010. Baltimore. Abstract P_17.